Зофран в лечении осложнений

цитостатической терапии Абрамов М.Е., Личиницер М.Р. Значительные успехи химиотерапии в последние годы основываются на развитии поддерживающей или сопроводительной терапии, что позволило сделать лечение пациентов с онкологическими заболеваниями более эффективным. Практически весь спектр цитостатических препаратов имеет ряд выраженных побочных эффектов. Тошнота и рвота относятся к наиболее частым осложнениям при проведении химиотерапии. Еще совсем недавно около 10% больных отказывались от химиотерапии или прерывали ее преждевременно из–за развития непереносимой тошноты и рвоты. Осложнения в виде неконтролируемой тошноты и рвоты могут вынудить отложить химиотерапию и значительно ухудшить качество жизни больного. Эти осложнения включают отказ от еды, недостаточное питание, обезвоживание, нарушение водно–электролитного баланса и, как следствие – нарушение со стороны сердечно–сосудистой и других систем организма. Данные побочные эффекты химиотерапии приводят к угнетению эмоционального статуса, развитию трудно купируемой депрессии. Удлиняется срок госпитализации, что приводит к увеличению затрат на проводимое лечение. Преодоление этих симптомов является важной задачей эффективного лечения онкологических больных, направленного на улучшения качества жизни больных. Тошнота и рвота, индуцированные химиотерапией, подразделяются на 3 группы: острая (в течение 24 часов после начала лечения), отсроченная (возникающая через 24 часа и более после проведенного лечения) и предварительная (возникает до начала химиотерапии). Ключевую роль в развитии острой тошноты и рвоты играет нейромедиатор – серотонин (5–НТ), высвобождение которого происходит при воздействии лучевой терапии или введении цитостатических препаратов из энтерохромаффинных клеток слизистой тонкой кишки. Серотонин воздействует на 5–НТ3–рецепторы триггерной зоны, импульсы из которой передаются в центр рвоты в ЦНС, что приводит к развитию тошноты и рвоты. Большинство 5–НТ3–рецепторов локализуются в центральных структурах мозга, на блуждающем нерве и нейронах желудочно–кишечного тракта. Важное значение имеет также воздействие антагонистов 5–НТ3–рецепторов на рецепторы 5–НТ4,, что влияет на механизм освобождения серотонина при введении цитостатиков. Другим решающим механизмом развития тошноты и рвоты является стимуляция субстанцией Р нейрокининовых рецепторов (NK–1) [2,3,18]. Кроме цитостатических препаратов и лучевой терапии, причиной развития тошноты и рвоты также могут быть метастатическое поражение головного мозга, метаболические нарушения, язвенные поражения слизистой ЖКТ, прием нестероидных противовоспалительных препаратов, опиатов, дигоксина, антикоагулянтов, антихолинергических средств и др. Уровень эметогенности цитостатиков также зависит от дозы и пути введения. Было показано, что внутривенный капельный путь введения уменьшает эметогенность препаратов (в отличие от болюсного введения) [9]. Тошнота и рвота также зависят от особенностей самих пациентов. Отмечено, что риск тошноты и рвоты увеличивается при недостаточном контроле предыдущей химиотерапии, ему наиболее подвержены женщины и больные моложе 65 лет, а также пациенты, редко употребляющие алкоголь [4,10]. Для полного изучения нейропатофизиологии развития тошноты и рвоты в будущем потребуется проведение большого числа научных исследований. Нейрофармакологический механизм развития отсроченной тошноты и рвоты остается до настоящего времени неясным и требует дальнейшего изучения, но, вероятнее всего, ведущая роль принадлежит механизму воздействия серотонина на рецепторы 5–НТ3. Неадекватный контроль острой и отсроченной тошноты и рвоты на первых курсах (этапах) лечения нередко приводит к возникновению тошноты и рвоты до начала очередного введения химиопрепарата – тошноты и рвоты ожидания. Было показано, что риск тошноты и рвоты ожидания увеличивается в отсутствие надлежащего контроля при предыдущих курсах химиотерапии [6]. Все химиотерапевтические препараты подразделяются на 4 группы в зависимости от развития и интенсивности тошноты и рвоты. Данная классификация была разработана на основании консенсусов Международной Ассоциации по поддерживающей терапии в онкологии (MASCC) в сентябре 2005 г. (табл. 1 и 2). Однако представленные классификации показывают эметогенный потенциал препаратов при их использовании в монотерапии. В настоящее время наиболее часто применяется комбинированная химиотерапия (2, 3 и более цитостатических препаратов). Для определения эметогенности комбинаций был разработан алгоритм, представленный в таблице 3 [20]. Таблица 3 иллюстрирует алгоритм правильной оценки эметогенности проводимой химиотерапии. Алгоритм начинается с определения наиболее эметогенного препарата в данной комбинации. Далее оценивается степень эметогенности других препаратов, входящих в комбинацию. При сочетании с минимально эметогенным препаратом степень эметогенности комбинации не усиливается. При сочетании с препаратами из группы низкой эметогенности общая эметогенность комбинации усиливается на 1 уровень больше, чем самый эметогенный препарат из этой комбинации. При добавлении в схему лечения препаратов 3 или 4 уровня эметогенность комбинации усиливается на уровень каждого агента. При ретроспективном анализе большого числа проведенных исследований по изучению эметогенности тотального облучения тела (total body irradiation, TBI) была показана высокая эффективность антагонистов рецепторов 5–НТ3. По литературным данным, применение ондансетрона (Зофрана) в дозе 8 мг позволяет в 75–97% достичь полного контроля тошноты и рвоты [9,12,14,15,19]. В таблице 4 представлены данные по эметогенности в зависимости от зон тела при проведении лучевой терапии [6]. На основании большого числа проведенных исследований и консенсусов NCCN в 2004 г. были даны рекомендации по профилактике тошноты и рвоты при проведении лучевой терапии (табл. 5). При проведении тотальной лучевой терапии на все тело или на брюшную полость эметогенный потенциал может быть высоким. В этих случаях, согласно проведенным клиническим исследованиям, для профилактики тошноты и рвоты с успехом могут использоваться пероральные формы ондансетрона – Зофрана (в том числе, новая уникальная форма препарата – таблетки для рассасывания). Уровень эметогенности сочетанной лучевой и химиотерапии определяется по эметогенности цитостатиков с рекомендациями, как при химиотерапевтических режимах. Более 40 лет назад работы Borison и Wang [9] на животных положили начало изучению нейропатофизиологии тошноты и рвоты. До начала использования антагонистов рецепторов 5–НТ3, последние 30 лет широко использовались различные группы препаратов (фенотиазины, бутирофеноны, кортикостероиды, каннабиоиды, бензодиазепины и др.) с минимальным успехом [1]. Впервые в 1963 году в клинике Mayo была показана эффективность прохлорперазина и тиопропазата в сопоставлении с плацебо в уменьшении тошноты и рвоты при использовании препаратов 1–3 уровней эметогенности [9]. Но при использовании высокоэметогенных режимов, к сожалению, препараты вышеупомянутых групп не отличались по эффективности от плацебо. Выраженные побочные эффекты при использовании этих препаратов в терапевтических дозах резко ограничивали их применение. Разработка и внедрение в широкую практику в начале 1990 г. антагонистов рецепторов 5–НТ3 позволила кардинально уменьшить тошноту и рвоту при проведении химиотерапии. За счет селективного действия, эти препараты практически полностью купируют тошноту и рвоту, имея при этом минимальные побочные эффекты [8,13]. Наиболее распространенные препараты из группы антагонистов 5–НТ3–рецепторов – ондансетрон (Зофран), трописетрон (Навобан), гранизетрон (Китрил) – незначительно различаются по фармакокинетике. Наиболее изученным и наиболее часто применяемым является Зофран. По данным литературы, препараты из группы блокаторов 5–НТ3–рецепторов метаболизируются цитохромом печени Р450 (CYP) [1,4,16]. В таблице 6 приведены рекомендации NCCN 2004 г. для предотвращения острой тошноты и рвоты при использовании высокоэметогенной химиотерапии [5]. Рекомендации NCCN 2004 г. для предотвращения острой и отсроченной тошноты и рвоты при использовании среднеэметогенной химиотерапии представлены в таблице 7. Рекомендации NCCN 2004 г. для предотвращения острой и отсроченной тошноты и рвоты при использовании низкоэметогенной химиотерапии. Дексаметазон 12 мг внутрь или внутривенно или Прохлорперазин 10 мг внутрь или внутривенно каждые 6 часов или Метоклопрамид 20–40 мг внутрь через каждые 6 часов или 1–2 мг/кг внутривенно 3 раза в день ± дифенгидратамин 25–50 мг внутрь или внутривенно каждые 6 часов ± Лоразепам 0,5–2 мг внутрь или внутривенно каждые 6 часов. По рекомендациям NCCN 2004 г. профилактики острой и отсроченной тошноты и рвоты при использовании минимально эметогенной химиотерапии не требуется. По данным различных авторов, не всегда удается достичь полного купирования тошноты. В случае неполного купирования тошноты NCCN в 2004 г. была предложена следующая схема лечения [5]. Прохлорперазин 25 мг в суппозиториях per rectum каждые 12 часов или 10 мг внутрь или 10 мг внутривенно каждые 6 часов или Метоклопрамид 20–40 мг внутрь каждые 6 часов или 1–2 мг/кг внутривенно 3 раза в день ± Дифенгидратамин 25–50 мг внутрь или внутривенно каждые 6 часов или Лоразепам 0,5–2 мг внутрь каждые 6 часов или Ондансетрон 8 мг внутрь или внутривенно в день или Гранизетрон 1–2 мг внутрь или 1 мг х 2 раза в день внутрь или 0,01 мг/кг (максимально 1 мг) внутривенно или Доласетрон 100 мг внутрь или 1,8 мг/кг или 100 мг внутривенно или Галоперидол 1–2 мг внутрь каждые 6 часов или 1–3 мг внутривенно каждые 6 часов или Дронабинол 5–10 мг внутрь 3 раза в день или Дексаметазон 12 мг внутрь или внутривенно, если ранее не назначался. Многие авторы отмечают, что особое внимание следует уделять пациентам, которые получают высокодозную химиотерапию, в том числе в качестве кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. В данном контексте причинами тошноты и рвоты могут, помимо химиопрепаратов, являться антибиотики, опиоидные анальгетики, без которых не обходится ведение болевого синдрома при мукозитах, а также (в ряде случаев), облучение. Мета-анализ различных антиэметических режимов затруднен ввиду разнообразия режимов высокодозной химиотерапии и разнородности групп пациентов. Были опубликованы результаты трех рандомизированных исследований 5HT3–антагонистов, в которых ондансетрон оказался эффективнее метоклопрамида и дроперидола, гранизетрон показал одинаковую эффективность с данной терапией, а хлорпромазин в виде длительной инфузии оказался сравнимым по эффективности с ондансетроном, но более токсичным. Таким образом, стандартным подходом к профилактике тошноты и рвоты у пациентов, получающих высокодозную химиотерапию, в частности, в рамках трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, является ондансетрон (при необходимости – в комбинации с дексаметазоном). Ни палоносетрон, ни апрепитант не изучались в данной популяции пациентов. С середины 80–х годов XX века отмечен большой прогресс в развитии противорвотных препаратов. До этого времени при проведении высокоэметогенной химиотерапии использовался метоклопрамид. Эффективность его не превышала 30–60%, с развитием в 5% случаев побочных эффектов в виде экстрапирамидальных нарушений. Разработка антиэметиков из числа блокаторов рецепторов серотонина 3–го типа – антагонистов 5–НТ3–рецепторов, определила прорыв в химиотерапии. Впервые Зофран (ондансетрон) для широкого использования стал доступен в январе 1991 г. Отличительной особенностью этого препарата можно отметить сродство не только к рецепторам 5–НТ3, но и 5–НТ1В, 5–НТ1С, a1–адренорецепторов, m–опиодных рецепторов. Эта особенность Зофрана в какой–то мере может определять его эффективность [1]. В настоящее время Зофран считается эталонным препаратом в противорвотной терапии. Рекомендованные Международной Ассоциацией по поддерживающей терапии в онкологии (MASCC, см. Annals of Oncol