Значение азитромицина (Хемомицина) в терапии больных с инфекциями дыхательных путей

Бердникова Н.Г., Цыганко Д.В. Интерес медицинского сообщества к так называемым «новым» макролидам, к числу которых относится азитромицин, объясняется теми глубокими изменениями, которые за последние годы произошли в структуре и свойствах возбудителей неспецифических инфекций. Значительно возросла роль атипичных, расположенных внутриклеточно, возбудителей (хламидий, микоплазм, легионеллы), по отношению к которым неэффективны традиционные b-лактамные средства. Кроме того, у большинства возбудителей, которые в недалеком прошлом были чувствительны к b-лактамам, успела сформироваться резистентность (до 25% для пневмококка и 40% для Hemofilus influenzae). Сказанное выше расширяет возможности использования макролидов в первую очередь в амбулаторной практике. Появившиеся в последние 10 лет новые макролиды - рокситромицин, кларитромицин и азитромицин не обладают значительными преимуществами по спектру действия перед первым макролидом - эритромицином, однако отличаются от него по фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам, высоким профилем безопасности, возможностью уменьшить кратность приема и, в ряде случаев, минимизировать продолжительность лечения, что повышает комплайнс терапии. Азитромицин используется достаточно давно, однако не теряет своего лидирующего положения по частоте использования. За создание молекулы азитромицина была присуждена премия Американского химического общества. «Новые» макролиды заняли прочное место в алгоритмах лечения инфекционных заболеваний, базирующихся на принципах доказательной медицины. Исключительные фармакокинетические свойства, обеспечивающие хорошее проникновение в органы и ткани: создание высоких концентраций в клетках, что имеет принципиальное значение для воздействия на внутриклеточных инфекционных агентов (хламидий, микоплазм, легионелл, камилобактеров); активность в отношении грамположительных кокков, резистентных к пенициллинам, выгодно отличают макролиды от других антибактериальных препаратов [5,12]. Самым популярным представителем «новых» макролидов группы азалидов является азитромицин, активность которого против бактерий связана с его уникальной 15-членной химической структурой. Потребление азитромицина постоянно растает - в 1999 г. азитромицин был самым назначаемым макролидом в мире. К сожалению, в нашей стране масштабного фармакоэкономического анализа не проводилось, однако отечественные данные относительно соотношения цена/качество достоверно свидетельствуют о том, что азитромицин занимает лидирующее положение по этому критерию. Из представленных на отечественном рынке макролидов, наиболее удачным соотношением между стоимостью лечения и его эффективностью обладает азитромицин. Терапия пероральным азитромицином несколько дороже, чем некоторыми другими антибиотиками (например, b-лактамами), однако благодаря высокой эффективности этого макролида, достоверному снижению частоты осложнений инфекционного заболевания при его применении и небольшому количеству побочных действий самого препарата его использование представляется предпочтительным и целесообразным. Справедливую тревогу и настороженность вызывает лечение инфекционных процессов у детей и пожилых. Для них лечение в амбулатоных условиях может быть не всегда приемлемым не только по медицинским, но социальным факторам - требуется более тщательное врачебное наблюдение, контроль за выполнением рекомендаций, помощь родственников. Однако при нахождении в условиях стационара пожилых пациентов возрастает не только риск развития нозокамиальных инфекций, но и повышаются затраты, связанные с продлением срока госпитализации по причине затяжного течения, осложнениями, декомпенсацией сопутствующей патологии, а также с дополнительными обследованиями и необходимостью интенсивной терапии. Другой возрастной категории - маленьким пациентам требуются не только эффективные, но и более щадящие, безопасные и «вкусные» антибиотики, к тому же амбулаторное лечение более предпочтительно с психоэмоциональной точки зрения (как детей, так и их родителей). Фармакокинетика/ фармакодинамика азитромицина Азитромицин быстро абсорбируется из ЖКТ, что обусловлено его устойчивостью в кислой среде. После приема внутрь азитромицина (Хемомицина) в дозе 500 мг Cmax в плазме крови достигается через 2,5-2,96 ч и составляет 0,4 мг/л. Основные места создания высоких и стабильных концентраций азитромицина - это ткань легкого, бронхиальный секрет, пазухи носа, миндалины, среднее ухо, простата, почки и моча. Антибактериальная активность связана с блокадой синтеза белка бактериальной клеткой. Так, было показано, что после приема 500 мг через 12 часов концентрация препарата в небных миндалинах была 3,6±0,5мкг/мл, что в 14 раз превышало концентрацию азитромицина в сыворотке крови, к тому же концентрация препарата в миндалинах в 30 раз превышала МПК для S. pyogenes - основного возбудителя тонзилофарингита. При приеме той же дозы в слизистой бронхов концентрация азитромицина в 200 раз, а в бронхоальвеолярном секрете в 80 раз превышает сывороточную. В предстательной железе даже через 3 недели после приема 1 г азитромицина отмечается концентрация выше МПК для C. trachomatis- наиболее частого возбудителя простатита. В цервикальном канале при использовании аналогичной дозы также выявлено повышенное содержание антибиотика. Таким образом, азитромицин выгодно отличается от других макролидов по созданию высоких концентраций в очагах инфекций - в 30-50, а по некоторым данным, в 100 раз больше, чем в сыворотке. Создание высоких концентраций в тканях и длительный T1/2 обусловлены невысоким связыванием азитромицина с белками плазмы крови (от 37 до 50%), а также его способностью проникать в клетки и концентрироваться в среде с низким рН, характерным для воспалительного очага инфекции. Экскреция азитромицина происходит через печень, где его концентрация в 20 раз больше, чем в плазме, но еще большая концентрация обнаруживается в желчи - до 100 раз выше значений в сыворотке. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью и у пожилых фармакокинетика значительно не меняется, что делает возможным использовать его без видимых опасений. По способности проникать через гистогематические барьеры (кроме гематоэнцефалического) азитромицин превосходит b-лактамы и аминогликозиды. Взаимодействия Комбинация макролидов с другими антибиотиками может обеспечить синергидное или аддитивное действие. Комбинация макролидов с b-лактамами, рифампицином используется при терапии тяжелых внебольничных пневмоний. Приемлема комбинация с фторхинолонами и аминогликозидами. По сравнению с другими макролидами, у азитромицина отсутствует ингибирующее влияние на изофермент цитохрома Р450 3А4, что делает возможным его применение с лекарственными препаратами метаболизирующимимися этим же путем (теофиллин, варфарин, карбамазепин, циклоспорин, эрготомин, метилпреднизолон). В то же время имеются данные о взаимодействии азитромицина с дигитоксином, концентрация которого может повышаться и создавать угрозу гликозидной интоксикации. В литературе отсутствуют убедительные доказательства изменения протромбинового индекса при совместном назначении варфарина и азитромицина (в обычных дозах), но для группы макролидов в комбинации с варфарином указано повышение антикоагуляции, поэтому пациентам необходим более тщательный контроль протромбинового времени. Не рекомендуется сочетание с терфенадином, астемизолом и цизапридом ввиду опасности развития тяжелых нарушений сердечного ритма, обусловленных удлинением интервала QT, однако достоверные свидетельства по этому поводу также отсутствуют. Азитромицин не взаимодействует с рифабутином, поэтому его можно использовать для профилактики и лечения инфекций M. avium у больных СПИДом. Линкозамины ослабляют эффективность азитромицина, а тетрациклин и хлорамфеникол - усиливают. Неантибактериальные эффекты азитромицина Помимо антибактериальных свойств, у макролидов были выявлены и противовоспалительные эффекты, связанные с антиоксидантной активностью. Хотя у азитромицина эти свойства выражены меньше, чем у других макролидов, однако по степени влияния на фагоцитоз и киллинг нейтрофилов против хламидий азитромицину нет равных. Следует отметить супрессорное влияние на продукцию токсинов бактериальными агентами, что резко снижает уровень повреждения, а также уменьшение образования биопленки, представляющей взаимодействующий комплекс микроорганизмов, имеющих защитный матрикс, что обеспечивает им повышенную устойчивость к действию антибиотиков. Кроме того, азитромицин угнетает секрецию воспалительных цитокинов - ИЛ 3,5, 8, ФНО-a Т-лимфоцитами и моноцитами, что способствует повышению уровня противовоспалительных цитокинов ИЛ 10. Обращают на себя внимание сообщения об уменьшении выраженности бронхиальной обструкции, снижении секреции слизи бокаловидными клетками и усилении мукоциллиарного клиренса при использовании макролидов, что может играть дополнительную, помимо антибактериальной, роль у больных с неспецифическими заболеваниями легких. Эффективность и безопасность Наиболее часто описываемый побочный эффект макролидов - гастроэнтестинальные жалобы отчасти связаны со стимуляцией мотилиновых рецепторов. В отличие от других макролидов у азитромицина (Хемомицина) практически отсутствует влияние на эти рецепторы. Азитромицин является альтернативой при аллергии на пенициллины и цефалоспорины. Из всех антибактериальных препаратов макролиды, в том числе и азитромицин, обладают самым безопасным профилем, что делает возможным их применение у беременных, кормящих матерей и детей. Показателем клинической эффективности и эрадикации при бактериальной инфекции является отношение концентрации в тканях к МИК данного антибиотика для возбудителя инфекции. Чем выше значения этого отношения, тем быстрее наступает клинико-бактериологическое выздоровление. Неионизированная структура макролидов обеспечивает им высокое накопление в клетках, особенно у азитромицина, поэтому использовать его при лечении бактериемий неэффективно. Макрофаги, содержащие азитромицин, транспортируют его очаг инфекционного воспаления, создавая в нем концентрацию выше, чем в здоровых тканях. Процесс диффузии в макрофаги рокситромицина и кларитромицина занимает 15-20 мин. в отличие от азитромицина - до 24 ч, но при этом его максимальная концентрация в клетках сохраняется гораздо дольше- около 48 ч. Таким образом, азитромицин селективно распределяется в очагах инфекции и коррелирует со степенью нейтрофильного воспаления. Более того, для азитромицина характерен выраженный постантибиотический эффект - персистирующее ингибирование микроорганизмов, - после одного грамма азитромицина его противоинфекционное действие проявляется до 7 дней. Уже в терапевтических концентрациях азитромицин оказывает не бактериостатическое (как все макролиды), а бактерицидное действие на S. pyogenes, H. influenzae, M. cattharalis, b-гемолитический стрептококк, пневмококк, в том числе и его эритромицин-резистентные штаммы. От тетрациклинов и фторхинолонов макролиды отличаются низкой токсичностью, поэтому при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями, макролиды, безусловно, являются препаратами первого ряда (уровень доказательности А). Основные показания к применению азитромицина представлены в таблице 1. Лечение неспецифических внебольничных инфекций верхних дыхательных путей Нет необходимости останавливаться на том факте, что ЛОР-заболевания и инфекции верхних дыхательных путей являются самыми распространенными в мире. При этом основными бактериальными возбудителями являются: пневмококк (S. pneumoniae), гемофильная палочка (H. influenzae), моракселла (M. catarrhalis), b-гемолитический стрептококк группы А (S. pyogenes). Не часто выявляется S. aureus. В любой возрастной категории ведущим этиологическим бактериальным агентом в развитии тонзиллофарингита является S. pyogenes (БГСА) - от 40 до 60% случаев тонзиллита и 5-20% случаев фарингита. Реже тонзиллофарингит вызывают стрептококки, A. haemolyticum, M. pneumoniae, C. pneumoniae, анаэробы и некоторые другие микроорганиз