Заболевания сердца и возможности статинов

Драпкина О.М. Сердечно-сосудистые заболевания - наиболее час-тая причина заболеваемости, смертности и инвалидности населения индустриально развитых стран [1-4]. В основе всех этих заболеваний лежит единый патологический процесс - атеросклероз. Атеросклероз - одна из главнейших медицинских проблем современности. В Европе и Северной Америке данное заболевание, его последствия и осложнения являются основной причиной смертности населения. На протяжении более чем 70 лет в развитых странах отмечалось прогрессирующее учащение и отягощение проявлений атеросклероза и их «омоложение». Лишь в 80-х годах прошлого столетия эту тенденцию благодаря успехам в изучении патофизиологии атеросклероза и рационально организованной профилактике удалось несколько затормозить. Однако для России и поныне эпидемиологическая картина остается фактически столь же тревожной, как и в 70-е годы. Более половины людей умирают именно в результате этого недуга [5,6]. Практически все теории атеросклероза признают, что механизм возникновения и прогрессирования этого заболевания связан с нарушением взаимодействия метаболических, нейрогуморальных и клеточных факторов крови со стенкой артерии. Большинство же экспертов склоняется к так называемой теории «ответ на повреждение», согласно которой можно выделить четыре основных этапа формирования атеросклероза [5,6]: • дисфункция/повреждение эндотелия, • адгезия и диапедез моноцитов, • формирование пенистых клеток, • миграция и пролиферация гладкомышечных клеток. В настоящее время установлено, что еще до повреждения эндотелия компоненты крови начинают взаимодействовать с эндотелиальной поверхностью - это касается прежде всего липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и их активной составляющей (аполипопротеидов). Следует отметить, что самые атерогенные частицы (ЛПНП) способны проникать в субэндотелиальное пространство, где, подвергаясь оксидации, они воздействуют на эндотелиальные клетки. Таким образом, сегодня говорят о начальном этапе атеросклероза, как об ответе на удержание атерогенных частиц [7]. Основными факторами риска, играющими существенную роль в повреждении эндотелия, являются курение, артериальная гипертензия (АГ) и гиперхолестеринемия. Показано, что при повышении уровня холестерина более 8,5 ммоль/л (или выше 330 мг/дл), в 4 раза возрастает риск фатальных сердечно-сосудистых заболеваний, при сочетании с АГ - в 9 раз, при наличии гиперхолестеринемии, курения и АГ - в 16 раз. Именно эти три фактора риска и вошли в известную таблицу (расчет SCORE), принятую Европейским конгрессом кардиологов, в которой, кроме перечисленных критериев, учитываются пол и возраст. На основании этих данных можно рассчитать коронарный риск в течение 10 лет для каждого пациента [8]. В последние годы убедительно показано, что гиполипидемическая терапия существенно снижает не только риск таких осложнений атеросклероза, как коронарная смерть, инфаркт миокарда и стенокардия, но и общую смертность [9-12]. Это стало возможным благодаря применению нового класса гиполипидемических препаратов - статинов. Открытие и внедрение в широкую клиническую практику ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы стало одним из самых ярких явлений в области кардиологии в последнее десятилетие. Выбор гиполипидемического препарата определяется степенью его доказанной эффективности по данным плацебо-контролируемых исследований, безопасностью при длительном применении, переносимостью, стоимостью. Впервые попытки снизить уровень холестерина с помощью лекарственных препаратов были предприняты в 50-60-х годах XX века. В те годы достаточно активно исследовались возможности применения с этой целью клофибрата, растительных стеринов и высоких доз никотиновой кислоты. Не слишком высокая эффективность этих препаратов, а также частые побочные эффекты явились основанием поиска средств с принципиально другими механизмами действия. К настоящему моменту создано пять групп гиполипидемических средств - секвестранты жирных кислот, фибраты, препараты никотиновой кислоты, антиоксиданты и статины. Хотя несколько групп препаратов, выписываемых врачом или отпускаемых без рецепта, способны благоприятно изменять липидный спектр, NCEP III рекомендует практически у всех пациентов, нуждающихся в медикаментозной коррекции уровня липидов, в качестве препаратов первого выбора использовать ингибиторы 3-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзима-А-ре-дуктазы, или статины [15]. Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэн-зим-А-редуктазы заняли ведущее место в лечении повышенного уровня холестерина плазмы крови, прежде всего благодаря выраженному гиполипидемическому действию, безопасности и хорошей переносимости [15-17]. История статинов началась в 1976 году, когда был открыт новый класс антибиотиков - монокалинов, отличающийся способностью подавлять синтез ХС в печени. Впоследствии они получили название статинов. Первыми представителями этого класса, получившими широкое клиническое распространение, стали производные грибков («естественные» статины) - ловастатин, симвастатин, правастатин. Несколько позднее были синтезированы синтетические статины - флувастатин, церивастатин, аторвастатин, розувастатин. В широкую клиническую практику эти препараты начали активно внедрять в 80-х годах XX века после всестороннего исследования их эффектов. Указанные статины (за исключением церивастатина, снятого в 2001 г. с производства) представлены на фармацевтическом рынке России в настоящее время. Статины полностью подавляют редуктазу ГМГ-КоА - фермент, который катализирует этап, ограничивающий скорость биосинтеза холестерина (рис. 1). В результате снижается концентрация холестерина в гепатоцитах, что повышает экспрессию рецепторов к ЛПНП в печени, которые удаляют ЛПНП и его предшественники из циркулирующей крови. Статины снижают также печеночный синтез и секрецию аполипопротеинов В-100 и липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов (ТГ) [18]. Первичный механизм снижения ЛПНП - это удаление его из крови посредством рецепторов к нему; тем не менее уменьшение выработки липопротеинов в печени и их секреции может объяснить тот факт, что аторвастин и симвастатин способны понижать ЛПНП у тех больных, у которых наблюдается гомозиготная семейная гиперхолестеринемия и которые не имеют функционирующих рецепторов к ЛПНП [5,6]. Лечение статинами ведет к значительному, стабильному снижению уровня общего ХС на 25-40% и ХС ЛПНП на 25-50% в зависимости от препарата и суточной дозы [19-22], причем каждое удвоение дозы дополнительно снижает уровень ХС ЛПНП на 6-7%. Отмечается также значительное снижение апобелков В и Е в плазме (на 15-25%). В результате такой важный показатель атерогенности плазмы крови, как отношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП снижается почти на 50%. Влияние статинов на концентрацию ТГ зависит от их исходного уровня - наибольшее снижение наблюдается у больных с наиболее выраженной триглицеридемией [23]. При фиксированной дозе статинов максимальный липидный эффект наступает через 4-8 недель. Целью гиполипидемической терапии у больных ИБС является снижение и поддерживание холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на уровне ни-же 100 мг/дл (<2,6 ммоль/л) [15], что может быть до-стигнуто лишь с помощью средств, способных снижать этот показатель на 20-35% и не вызывающих серьезных побочных действий при длительном применении. В руководстве по лечению стабильной стенокардии Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца (ACC/AHA/ACP-ASIM:Guidelines for management of stable angina, 2002) [47] приводится подход к терапии больных ИБС, известный как ABCDE: • Aspirin and anti-anginals (аспирин и антиангинальные препараты) • Beta-blokers and blood pressure (бета-блокато-ры и контроль АД) • Cholestirol and cigarettes (контроль уровня холестерина и отказ от курения) • Diet and diabetes (диета и диабет, то есть контроль уровня сахара крови) • Education and exercise (обучение пациента и физические тренировки) В 2006 году был опубликован отчет NLA (National Lipid Association), в котором рассматривался вопрос безопасности применения статинов [48]. Этот отчет включал в себя результаты нескольких недавно завершившихся клинических исследований, информацию из базы данных системы здравоохранения США (более 470 тыс. пациентов), а также сообщения о побочных эффектах статинов в реальной клинической практике и медицинские публикации. Данный отчет еще раз подтвердил, что все статины, имеющиеся на фармацевтическом рынке (в том числе розувастатин) обладают сходным профилем безопасности с хорошей переносимостью и низкой вероятностью побочных эффектов [48]. Асимптомное повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы на фоне терапии статинами встречается у 3 больных из 1000. Это повышение обратимое, после от-мены статинов отмечается снижение трансаминаз до ис-ходного уровня. Печеночная недостаточность на фо-не терапии статинами отмечается у 1 пациента из 1 млн.; с такой же частотой печеночная недостаточность встречается у больных, не принимающих статины. Эксперты NLA считают, что нет необходимости мониторировать уровень печеночных трансаминаз у больных, получающих статины [48]. Такие же результаты получены в исследовании PHARMO (Нидерланды). В это фармакоэпидемиологическое исследование было включено 10147 больных, принимавших розувастатин, 37396 больных, принимавших другие статины, и 99935 пациентов, которым статины не назначались. Наблю-дение длилось 2 года. Частота осложнений, в том числе повышение печеночных трансаминаз - значимо не различались в группах [49,50]. В Скандинавское исследование (4S) по вторичной профилактике ИБС [51] было включено 4444 больных ИБС, мужчин и женщин в возрасте от 35 до 70 лет с исходным уровнем общего ХС от 213 до 310 мг/дл (5,5-8,0 ммоль/л, в среднем 6,7 ммоль/л). Больные были рандомизированы на лечение симвастатином или плацебо, наблюдение продолжалось от 4,9 до 6,3 лет, в среднем 5,4 лет. Врачебный осмотр, регистрация ЭКГ и биохимические анализы крови выполнялись через 6, 12 нед., 6 мес. и далее 2 раза в год. Целью лечения симвастатином было снижение и поддержание общего ХС в пределах 3,0-5,2 ммоль/л. Начальная доза препарата составляла 20 мг/сут., в дальнейшем у 37% больных она была увеличена до 40 мг/сут. и только у двух уменьшена до 10 мг/сут. Уже че-рез 6 недель лечения общий ХС снизился на 25%, ЛПНП на 35%, ТГ на 10%, индекс ХС/ЛПВП на 39%, уровень ЛПВП увеличился на 8%. Через 1 год у 77% больных уровень ХС был ниже 5,2 ммоль/л. Эти изменения поддерживались постоянно на протяжении всего периода наблюдения за больными. В результате лечения симвастатином коронарная смертность снизилась на 42% (p<0,00001), общая смертность - на 30%(p<0,0003), частота основных коронарных катастроф (фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, внезапная коронарная смерть, успешная реанимация после остановки сердца) уменьшилась на 34% (p<0,00001), количество операций коронарного шунтирования и баллонной ангиопластики снизилось на 37% (p<0,00001). Благоприятный эффект лечения на-блюдался независимо от исходного уровня ХС, пола и возраста больных [51]. Снижение общей и сердечно-сосудистой смертности в этом исследовании не сопровождалось увеличением смертности от заболеваний, не связанных с атеросклерозом. Таких убедительных доказательств эффективности гиполипидемической терапии не удавалось достичь ранее ни одним из методов воздействия на атеросклероз. Лечение симвастатином сопровождалось статистически достоверным уменьшением риска стенокардии на 26% (p<0,0001),сердечной недостаточности на 21% (p<0,015) и перемежающейся хромоты на 38% (p=0,013). Частота шумов, выслушиваемых над сонными артериями, была на 48% меньше, а риск ишемического инсульта и преходящих нарушений мозгового кровообращения на 28% (p=0,033) ниже, чем в группе плацебо. Мета-анализ 16 исследований со статинами, включающий 29тыс. больных со средним сроком наблюдения 3,3 года, показал снижение риска инсульта на 29% и общей смертности на 22% [52]. Большой ин