Является ли синдром поликистозных яичников фактором риска развития кардиоваскулярных заболеваний?

Райкова M., Гласс M., Разерфорд A., Мичелмор K., Бален A. Введение Синдром поликистозных яичников (СПЯ) - часто диагностируемая женская эндокринопатия, особенно среди молодых пациенток [1]. Распространенность этого заболевания точно не установлена, т.к. нет его общепринятого единого определения. Клинические и биохимические симптомы СПЯ не стойкие, морфология яичников может изменяться. Этиология этого заболевания до сих пор не известна, как и то, преходяще оно или постоянно. Еще одно препятствие на пути определения СПЯ - предубеждение исследователей относительно этого заболевания. В настоящее время в литературе существует множество вариантов диагностических критериев для СПЯ. Некоторые авторы настаивают на наличии олигоменореи и гирсутизма для постановки диагноза [2], другие - на гиперандрогенемии и поликистозных изменениях яичников при УЗИ [3], третьи - только на гиперандрогенемии [4] или сочетании клинических и биохимических симптомов [5]. Требуется стандартизировать классификацию и диагностические критерии для унификации проводимых исследований. Для ускорения появления общих диагностических критериев Zawadzki и Dunaif [6] раздали 58 экспертам письменный опросник. За каждый критерий проголосовало «за» не более 2-3 человек. Однако все согласились с тем, что точно должен описываться фенотип, чтобы исследователи могли сравнивать результаты. Также согласие было достигнуто относительно главных диагностических критериев СПЯ, которые включили (в порядке важности): • гиперандрогенизм • олигоовуляцию • исключение известных причин поликистоза яичников, таких как позднее начало конгенитальной гиперплазии или андроген-продуцирующее новообразование • обнаружение поликистозно–измененных яичников при УЗИ Наличие поликистозно–измененных яичников при УЗИ без клинических симптомов или повышения сывороточных андрогенов недостаточно для постановки диагноза СПЯ. Хорошо известно, что ультразвуковые признаки поликистоза яичников могут обнаруживаться при других состояниях гиперандрогенной ановуляции, таких как андроген-продуцирующие опухоли, позднее начало конгенитальной адреналовой гиперплазии, синдром Кушинга, которые должны быть исключены перед постановкой диагноза СПЯ. В Соединенном королевстве СПЯ обычно определяют, как наличие поликистозно–измененных яичников (обычно обнаруживается при УЗИ) плюс любой классический симптом или признак, включающие олиго/аменорею, ожирение и гиперандрогенизм (например, акне, гирсутизм и алопеция), и/или биохимические изменения, такие как повышенный уровень сывороточного тестостерона, лютеинизирующего гормона и инсулина [7]. Приблизительно у 20% женщин репродуктивного возраста будут обнаружены поликистозные изменения яичников при УЗИ [8,9], в то время как симптомы СПЯ будут у 10% [10]. Долго устанавливали наличие отдаленного риска развития эндометриальной гиперплазии и карциномы эндометрия из-за хронического отсутствия овуляции и недостатка эстрогена. С увеличением знаний о метаболических нарушениях при СПЯ появляется обеспокоенность относительно кардиоваскулярного риска и других отдаленных последствий для здоровья у таких женщин [11,12]. Ожирение и метаболические расстройства - признанные факторы риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) в общей популяции, а также это признанные симптомы СПЯ. Вопрос заключается в том, являются ли женщины с СПЯ группой повышенного риска по развитию ИБС и развивается ли это заболевание у них раньше, чем у женщин с нормальными яичниками. Мы провели поиск в Medline, используя ключевые слова: инсулиновая резистентность, поликистозные яичники, кардиоваскулярный риск и липидный профиль. Затем осуществлялся ручной поиск среди отобранной литературы. Предметом этого обзора является оценка того, находятся ли женщины с СПЯ в группе повышенного риска развития кардиоваскулярных заболеваний (КВЗ) и факторов, которые могут привести к нему. Основанием для такого предположения стали следующие данные: 1) женщины с СПЯ обладают большей инсулинорезистентностью, чем контрольная группа; 2) известно, что метаболические нарушения, связанные с инсулинорезистентностью, повышают кардиоваскулярный риск в других группах. Инсулинорезистентность Инсулинорезистентность определяется как снижение биологического ответа на определенную концентрацию инсулина [13]. При наличии адекватного панкреатического резерва нормальная концентрация циркулирующей глюкозы поддерживается более высокой концентрацией инсулина плазмы крови. Поэтому клинические проявления обусловлены либо недостаточным действием инсулина, либо его повышенной активностью вследствие компенсаторной гиперинсулинемии. Следовательно, при состоянии инсулинорезистентности инсулин все еще может сохранять или даже обладать увеличенным эффектом на функции, которые не зависят от гомеостаза глюкозы. В общей популяции к факторам риска КВЗ относятся инсулинорезистентность, ожирение, непереносимость глюкозы, гипертензия и дислипидемия [14-16]. Проспективное популяционное исследование 1462 женщин в возрасте от 38 до 60 лет проведено с целью оценки факторов риска КВЗ у женщин (г. Гофенберг) [17]. После 12-летнего периода было сообщено о 4 объективных факторах риска ИМ у женщин: увеличенное соотношение талия/бедра, повышенная концентрация триглицеридов в плазме, диабет и гипертензия. Bengtsson и др. [18] проследили за той же когортой женщин в течение 20 лет и выявили, что 2 наиболее важных фактора риска смертности от КВЗ - это центральное ожирение и повышенная концентрация триглицеридов плазмы, причем центральное ожирение - более важный фактор риска. Два больших американских эпидемиологических исследования по заболеваниям сердца среди женщин (Framingham и клинические работы по изучению липидов с анализом отдаленных результатов) показали, что смертность от КВЗ тесно связана с фракциями липидов, а именно с повышением концентрации триглицеридов и уменьшением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Blass и др. [19], анализируя эту информацию, в дальнейшем показали, что риск смертности (среди женщин со сходным повышенным уровнем триглицеридов плазмы крови) был выше, если у них, кроме того, был снижен уровень холестерина ЛПВП. Reaven [20] описал синдром Х или синдром инсулинорезистентности. Он характеризуется наличием компенсаторной гиперинсулинемии, развившейся вторично вследствие резистентности к инсулин-опосредованному усвоению глюкозы, в результате чего возникают изменения степени непереносимости глюкозы, дислипидемии, центрального ожирения и гипертензии. Предложено, что метаболические и гемодинамичесике нарушения,ассоциированные с синдромом Х, играют большую роль в этиологии/факторах риска, приводящих к заболеваниям сердца, обусловленных патологией коронарных сосудов [21]. Инсулинорезистентность при СПЯ В 1980 году Burghen и др. [22] впервые высказали мысль о связи гиперандрогении при СПЯ с гиперинсулинемией. Они выявили, что уровень инсулина во время глюкозотолерантного теста при пероральном приеме глюкозы (ГТТ) был повышен у 8 женщин с ожирением и СПЯ по сравнению с контролем. Кроме того, наблюдалась значительная корреляция между базальными измерениями инсулина с концентрациями тестостерона и андростенедиона плазмы крови и между выработкой инсулина во время ГТТ и концентрацией тестостерона. Впоследствии Chang и др. [2] указали на наличие гиперинсулинемии у женщин без ожирения и со СПЯ. Доказано, что эта черта более специфична для СПЯ, чем для вторичных изменений при ожирении. С того времени проведено большое количество исследований, указывающих на наличие инсулинорезистентности и соответствующей гиперинсулинемии у женщин с СПЯ как с ожирением, так и без него [2,22-24], в то время как в других работах не удалось доказать инсулинорезистентность у женщин без ожирения [25-29]. Показано, что женщины с ожирением и СПЯ инсулинорезистентны в большей степени, чем контроль со сходной массой тела. Ожирение и СПЯ оказывают синергическое влияние на степень и тяжесть инсулинорезистентности и последующей гиперинсулинемии в этой группе женщин. Robinson и др. [30] выявили, что чувствительность к инсулину различается в зависимости от менструальной функции. У женщин без ожирения, с СПЯ и олигоменореей более часто развивалась инсулинорезистентность, чем у женщин с регулярным циклом. Conway и др. [31] сообщили, что у 30% женщин без ожирения и СПЯ инсулинорезистентность протекает мягко, в то время как Falcone и др. [32] утверждают, что 63% наблюдаемых ими объектов исследования без ожирения были инсулинорезистентны. В литературе существуют различные данные о взаимодействии инсулинорезистентности и гиперандрогенемии. Некоторые авторы указывают, что в результате гиперинсулинемии повышается уровень андрогенов яичников [31], другим же исследователям не удалось выявить такой прямой взаимосвязи [2,27,33,34]. Однако считается, что гиперинсулинемия ассоциирована со снижением уровня глобулинов, связывающих половые гормоны, посредством этого увеличивая циркуляцию свободного тестостерона у этих пациенток [35]. После опытов in vitro Barbieri и др. [36] выдвинута гипотеза о том, что выраженная гиперинсулинемия в синергизме с лютеинизирующим гормоном стимулирует продукцию андрогенов яичниками. Получается, что действие инсулина на стероидогенез яичников становится больше нормального физиологического уровня, что приводит к привлечению различных сигнальных путей трансдукции из глюкозного транспорта, а следовательно, яичник не становится инсулинорезистентным. Другие факторы риска ИБС у женщин с СПЯ Центральное ожирение Обычное ожирение связано с большей степенью отложения жира в ягодично-бедренной области, в то время как центральное ожирение вовлекает больше абдоминальную часть туловища. Ожирение наблюдается у 35-60% женщин с СПЯ [7,37]. Гиперандрогенизм связан с преобладанием отложения жира на животе [38]. У женщин с СПЯ выявляется такая же особенность распределения жира, что подтверждается увеличенным соотношением талия/живот [26,38-40]. Отложение жира по центральному типу в этих работах не зависело от индекса массы тела (ИМТ) и было связано с увеличением концентрации инсулина и триглицеридов в плазме крови и сокращением концентрации холестерина ЛПВП [40]. Снижение толерантности к глюкозе и диабет Оба являются факторами риска КВЗ. Известно, что у 18-20% женщин с ожирением и СПЯ снижена толерантность к глюкозе. В ретроспективном исследовании Dahlgren и др. [41] выявлено преобладание диабета 2 типа у женщин с СПЯ по сравнению с контролем (15% против 2%). Dunaif [42] указывает на то, что вплоть до 20% женщин с ожирением и СПЯ имеют сниженную толерантность к глюкозе или сахарный диабет к третьей декаде жизни. Таким образом, СПЯ является фактором риска инсулиннезависимого диабета. По сообщению Gjonnaess [43], гестационный диабет развился у 8% из 36 женщин с СПЯ, забеременевших после диатермии яичников, по сравнению с 0,25% среди женщин в популяции Норвегии, забеременевших без применения каких-либо средств. Инсулинорезистентность в сочетании с абдоминальным ожирением объясняется за счет большей распространенности инсулиннезависимого диабета при СПЯ. Это, возможно, обусловлено генетическими и факторами окружающей среды, поскольку не у всех женщин с СПЯ развивается диабет. Waterworth и др. [44] описали восприимчивость пациенток с СПЯ к изменению числа тандемных повторов гена инсулина. Это означает, что СПЯ может быть связан с наследственными изменениями продукции инсулина, и предполагает наличие связи между ановуляторным СПЯ и вторым типом диабета. Гипертензия В работе Gothenberg [41] распространенность леченой гипертензии была в 3 раза больше у женщин с СПЯ в возрасте 40-59 лет по сравнению с контролем. Gjonnaess [43] сообщил о развитии преэклампсии у женщин с ожирением и СПЯ, забеременивших после овариальной электрокоагуляции в 12,9% случаев против 3,8% в обычной популяции беременных. Дислипидемия Wild и др. [45] сообщили о нарушениях в метаболизме липидов при СПЯ. У женщин с СПЯ в 2 раза большая концентрация триглицеридов в пла