Время для переоценки места карбапенемов

при нозокомиальных инфекциях Яковлев С.В. Нозокомиальные инфекции представляют серьезную проблему современной медицины и оказывают существенное влияние на прогноз и исходы заболеваний. Показано, что нозокомиальные инфекционные осложнения являются основной причиной летальности пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [1–3]. Сложности антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций во многом обусловлены глобальным ростом резистентности госпитальной микрофлоры, отмеченным в последние 10–15 лет во всех странах мира. На основании многочисленных исследований было установлено, что в 40–60% случаев стартовая эмпирическая антибактериальная терапия нозокомиальных инфекций является неадекватной [4–5]. Неадекватная стартовая эмпирическая терапия в большинстве случаев объясняется полирезистентными возбудителями, что существенно затрудняет подбор эффективных режимов терапии [6–7]. Кроме того, было показано, что неадекватный эмпирический режим антибактериальной терапии существенно ухудшает прогноз, увеличивает длительность госпитализации и стоимость лечения. В частности, при нозокомиальной пневмонии летальность в случае неадекватной стартовой терапии в 2,5–3 раза выше, чем при адекватной [5, 8–9]. Наиболее актуальными возбудителями всех нозокомиальных инфекций (кроме ангиогенных) и сепсиса являются грамотрицательные микроорганизмы семейства энтеробактерий (Enterobacteriaceae) и неферментирующие бактерии, к которым относятся Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp. Клинически важно, что в настоящее время эти возбудители характеризуются высоким уровнем устойчивости ко многим антибактериальным препаратам широкого спектра, которые обычно назначаются для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций (полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, фторхинолоны). По данным многолетнего мониторинга антибиотикорезистентности в Европе (программа MYSTIC) за последние годы существенно увеличилась частота резистентных штаммов грамотрицательных бактерий прежде всего к цефалоспоринам III поколения, ингибитор–защищенным b–лактамам, фторхинолонам [10]. Так, уровень резистентности нозокомиальных штаммов E. coli, Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa и Acinetobacter baumanii в Восточной Европе к цефтазидиму составляет 20, 48, 52 и 77%, к пиперациллин/тазобактаму – 21, 46, 37 и 79%, к ципрофлоксацину – 37, 26, 51 и 75% соответственно. В ряде исследований показано, что устойчивость грамотрицательных бактерий непосредственно влияет на результаты лечения. Возникновение устойчивости у нозокомиальных штаммов Enterobacter spp. к цефалоспоринам III поколения сопровождается достоверным увеличением летальности (относительный риск – RR = 5,02), а также длительности госпитализации и стоимости лечения в 1,5 раза [7]. Сходные результаты показаны для инфекций, вызванных энтеробактериями, продуцирующими b–лактамазы расширенного спектра (БЛРС): увеличение летальности в 1,7 раза, длительности госпитализации в 1,6 раза и стоимости лечения в 3 раза [11]. Возникновение устойчивости у P. aeruginosa на фоне антибактериальной терапии сопровождалось трехкратным повышением риска летальности от инфекции (p=0,02) и девятикратным повышением риска развития вторичной бактериемии (p<0,001), при этом средняя длительность стационарного лечения увеличилась на 5,7 дней [12]. Таким образом, получены убедительные данные, что возникновение устойчивости у грамотрицательных бактерий сопровождается снижением клинической эффективности антибиотиков широкого спектра, наиболее часто используемых для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций, прежде всего цефалоспоринов III поколения. В течение многих лет цефалоспорины III поколения рассматривались как препараты выбора при эмпирической терапии нозокомиальных инфекций. Однако в последние годы отмечено существенное увеличение устойчивости энтеробактерий к этой группе антибиотиков. Наиболее важный механизм устойчивости грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам связан с продукцией b–лактамаз, причем наибольшую угрозу представляют БЛРС, способные гидролизовать цефалоспорины широкого спектра. К наиболее распространенным ферментам с хромосомной локализацией генов относятся b–лактамазы класса С (AmpC). БЛРС локализуются на плазмидах и гидролизуют большинство b–лактамных антибиотиков – пенициллины, цефалоспорины I, II и III поколения (частично – IV поколения) и азтреонам. Кроме того, микроорганизмы, продуцирующие БЛРС, часто устойчивы к другим классам антибиотиков, включая аминогликозиды и фторхинолоны. Таким образом, энтеробактерии, продуцирующие БЛРС, можно определенно отнести к полирезистентным бактериям. Благодаря плазмидной локализации генов, распространение БЛРС среди возбудителей инфекционных болезней человека, и прежде всего возбудителей госпитальных инфекций приняло угрожающий характер. Продуцентами БЛРС могут быть различные энтеробактерии, но наиболее часто они определяются у Klebsiella spp. и Escherichia coli, реже наблюдаются у Proteus mirabilis, Salmonella enterica. Частота БЛРС–продуцирующих возбудителей госпитальных инфекций различается среди медицинских учреждений. Однако многочисленные исследования свидетельствуют о драматическом увеличении за последние 10 лет превалирования в ОРИТ продуцентов БЛРС практически во всех регионах мира [13]. По данным многоцентрового исследования MYSTIC в Европе наибольшая частота БЛРС в ОРИТ отмечается в России, Польше и Турции. Штаммы энтеробактерий, продуцирующие БЛРС, наиболее распространены в отделениях интенсивной терапии, неонатальной реанимации, термической травмы, трасплантации. Практические сложности связаны с тем, что стандартные методы оценки антибиотикочувствительности часто не выявляют этот механизм резистентности. Поэтому при выделении энтеробактерий (прежде всего, Klebsiella spp. или E. coli), устойчивых in vitro к одному из тестируемых цефалоспоринов III поколения, следует ожидать, что и другие цефалоспорины III поколения будут не эффективны. Сниженная чувствительность in vitro хотя бы к одному из тестируемых цефалоспоринов III поколения является косвенным признаком продукции БЛРС. В настоящее время установлены факторы, увеличивающие риск инфекции, вызванной БЛРС–продуцирующими бактериями (табл. 1) [14]. Практически важно, что устойчивость штаммов Klebsiella spp. или E. coli – продуцентов БЛРС к цефалоспоринам III поколения, часто ассоциируется с устойчивостью к аминогликозидам и к фторхинолонам. Активность in vitro и клиническую эффективность в отношении этих микроорганизмов могут сохранять ингибитор–защищенные b–лактамы (пиперациллин/тазобактам, цефоперазон/сульбактам) и цефалоспорины IV поколения (цефепим), однако наиболее надежным режимом антибактериальной терапии являются карбапенемы – имипенем, меропенем. Так, D. Paterson показал, что чувствительность штаммов Klebsiella pneumoniae, выделенных из крови, составляет 100% для имипенема и меропенема, 80% – для фторхинолонов и цефепима, 60% – для амикацина. В то же время летальность составила 4% при применении карбапенемов, 36% – при применении фторхинолонов, 40% – цефалоспоринов и 50% – защищенных пенициллинов [15]. В другом исследовании также было показано, что летальность при лечении карбапенемами инфекций, вызванных БЛРС–продуцирующими штаммами K. pneumoniae, была существенно ниже по сравнению с другими антибиотиками [16]. Клинически значимых различий между имипенемом и меропенемом в отношении БЛРС не наблюдается. В настоящее время накоплены экспериментальные и клинические данные, позволяющие сформулировать взвешенные рекомендации по антибактериальной терапии инфекций, вызванных продуцентами БЛРС [17–19]: Не назначать цефалоспорины III поколения, даже в случае сохранения к ним чувствительности in vitro. Наиболее надежными антибиотиками являются карбапенемы. Активность против продуцентов БЛРС у цефепима и ингибитор–защищенных b–лактамов (пиперациллин/тазобактам, цефоперазон/сульбактам) вариабельна и во многом определяется типом b–лактамаз – TEM, SHV или CTX–M. Применение этих антибиотиков возможно только при документированной чувствительности к ним in vitro. Следует помнить об инокулюм эффекте, то есть снижении эффективности этих антибиотиков при увеличении количества микроорганизмов, поэтому при тяжелых инфекциях все–таки более надежный клинический эффект следует ожидать при назначении карбапенемов. Хромосомные b–лактамазы класса С (АмрС) кодируются геном, локализующимся в хромосомах, поэтому (в отличие от плазмидных БЛРС) обычно не передаются другим энтеробактериям. В то же время они характеризуются индуцибельностью и гиперпродукцией, возникающей на фоне лечения. С феноменом гиперпродукции может быть связана недостаточная эффективность цефалоспоринов III поколения или рецидивы инфекции при применении этих препаратов. Наиболее частыми гиперпродуцентами АмрС b–лактамаз являются Enterobacter spp., Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Morganella morganii, P. aeruginosa. Хромосомные b–лактамазы гидролизуют все цефалоспорины (кроме цефепима). Ингибиторы b–лактамаз не активны в отношении этих ферментов, поэтому защищенные препараты не имеют преимуществ. Наиболее надежными антибактериальными средствами в отношении энтеробактерий, продуцирующих АмрС b–лактамазы являются карбапенемы и цефепим. Чувствительность этих бактерий к фторхинолонам вариабельна. Клиническое значение неферментирующих грамотрицательных бактерий в этиологии нозокомиальных инфекций в ОРИТ увеличилось в последние годы. Наиболее важными среди них с клинических позиций являются P. aeruginosa и Acinetobacter spp. Особенностью этих микроорганизмов является непредсказуемый фенотип устойчивости, поэтому наиболее надежный режим терапии может быть выбран на основании данных локального мониторинга антибиотикочувствительности возбудителей инфекций в ОРИТ. P. aeruginosa и Acinetobacter spp. редко являются первичными инфекционными агентами, за исключением больных с иммунодефицитом. Инфекции, вызванные этими бактериями, как правило, вторичные, возникающие на фоне применения антибиотиков широкого спектра. Синегнойная палочка является частым возбудителем госпитальных инфекций, особенно в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Установлено, что определенные клинические ситуации повышают риск развития инфекций, вызванных P. aeruginosa (табл. 2). P. aeruginosa обладает многочисленными факторами вирулентности, причем мощным индуктором системной воспалительной реакции является липополисахарид этого микроорганизма. Вследствие наличия у P. aeruginosa различных факторов вирулентности, инфекции, ей вызываемые, потенциально опасны и обычно характеризуются тяжелым, иногда молниеносным течением. В частности, приводятся данные о высокой летальности при госпитальной пневмонии у больных на ИВЛ, вызванной P. aeruginosa (50% и выше) [20]. Для P. aeruginosa характерны различные механизмы устойчивости – гиперпродукция хромосомных b–лактамаз, снижение проницаемости клеточной стенки для антибиотиков, активное выведение препарата из клетки; в то же время продукция БЛРС отмечается редко. У P. aeruginosa выявляются различные типы b–лактамаз. Индуцибельные хромосомные b–лактамазы наиболее характерны для синегнойной палочки и обусловливают устойчивость к цефалоспориновым антибиотикам. В случае гиперпродукции хромосомных AmpC b–лактамаз наблюдается устойчивость к цефалоспоринам I–III поколений и ингибитор–защищенным b–лактамам, в то же время сохраняется чувствительность к карбапенемам и цефепиму. Плазмидные b–лактамазы типа PSE–1 и PSE–2 обусловливают устойчивость к некоторым b–лактамам, но всегда чувствительны к карбапенемам, цефтазидиму, цефепиму, азтреонаму. В то же время ферменты класса OXA–31 инактивируют цефепим (но не цефтазидим) и могут частично инактивировать карбапенемы. Металло–b–лактамазы IMP и VIM гидролизуют практически все b–лактамы, включая карбапенемы, за исключением азтреонама [13,21]. Активация эффлюксных насосов (MexAB–OprM) у синегнойной палочки снижает активность фторхинолонов, цефалоспоринов и в некоторой степени меропенема. Утрата поринового