Возможности применения комбинированных оральных контрацептивов у женщин с эпилепсией

Серова О.Ф., Меньшикова Н.С., Зароченцева Н.В., Власов П.Н. Актуальность. Эпилепсия - хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными неспровоцированными припадками нарушений двигательных, чувствительных, вегетативных, мыслительных и психических функций, возникающих вследствие чрезмерных нейронных разрядов [1]. Эта группа распространенных заболеваний затрагивает функции ЦНС, имеет хроническое, прогредиентное течение и высокий уровень инвалидизации. Заболе-ваемость эпилепсией составляет 50-70 случаев на 100000 человек, распространенность - 5-10 на 1000 человек [1]. В России этот показатель колеблется с частотой от 1,1 до 8,9 случаев на 1000 человек. Риск возникновения эпилепсии связан с возрастом: наиболее часто болеют дети до 15 лет и лица старше 65 лет. Около 2% детей до 2 лет и около 5% 8-летних имеют, по крайней мере, один эпилептический припадок в течение жизни [2]. Общеизвестно, что около половины больных эпилепсией - женщины, из которых свыше 40% детородного возраста. Актуальность вопросов терапии эпилепсии у женщин обусловлена чрезвычайной сложностью взаимодействия и взаимовлияния эпилептического очага, эпилептического припадка и применяемого антиэпилептического препарата (АЭП) на гипоталамо-гипо-физар-но-половую систему: на продукцию рилизинг-тропных и стероидных гормонов. Кроме того, АЭП могут существенно изменять метаболизм половых гормонов и уровень транспортных протеинов - концентрацию глобулина, связывающего половые стероиды [3,4]. Все это приводит к тому, что частота патологии со стороны женской половой сферы при эпилепсии в виде синдрома поликистозных яичников, гипогонадизма, преждевременной менопаузы и нарушений менструального цикла оказывается существенно более высокой по сравнению с популяцией [5]. Предпосылкой гормональных изменений при эпилепсии является многоуровневость гипоталамо-гипо-физарно-половой системы с существованием прямых и обратных связей. При этом миндалевидное тело и гиппокамп являются максимально эпилептогенными областями и одновременно акцепторами периферических гормонов (рис. 1). Эпилептический припадок и пароксизмальная активность могут провоцировать гормональные нарушения и наоборот, а некоторые противоэпилептические препараты могут изменять гормональный статус [6]. Цель работы. Разработать тактику лечения дисфункции яичников у больных эпилепсией репродуктивного возраста. Пациенты и методы Проведен анализ 122 амбулаторных карт женщин с парциальной эпилепсией. Выявлено 65,7% пациенток с нарушением менструальной функции, которые вошли в настоящее исследование и были разделены на 2 группы в зависимости от формы эпилепсии: 1-ю группу составили 40 пациенток с катамениальной эпилепсией, 2-ю группу - 40 пациенток с эпилепсией без катамениальной зависимости. Данное разделение на группы было обусловлено четкой взаимосвязью припадков с перименструальным периодом при катамениальной эпилепсии и отсутствием данной зависимости у пациенток 2-й группы. Од-но-временно все пациентки принимали противоэпилептические препараты в средней терапевтической дозировке: преимущественно карбамазепин (47%) и вальпроаты (12%), барбитураты (8,1%), би- и политерапия. Всем пациенткам проводились общеклиническое, ультразвуковое, иммуноферментное исследования по-ка-зателей гормонов крови (на базе МОНИИАГ), а также применялись функциональные (аппаратные) ме-тоды исследования: электроэнцефалограмма, ЭХО-эн-це-фа-ло-грам-ма, ультразвуковая допплерография сосудов головного мозга; определение концентрации противоэпилептических препаратов в сыворотке крови (на базе неврологических отделений 6-й ГКБ г. Москвы и кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Московского государственного медико-стомато-логи-че-ского универ-ситета). Результаты исследования Изучение содержания в сыворотке крови обследуемых женщин гонадотропных и стероидных гормонов показало, что гормональные нарушения у больных с эпилепсией во многом определяются формой заболевания: при катамениальной эпилепсии преобладал синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - 35% и гипопрогесторенемия - 20%, при некатамениальной эпилепсии стертые формы СПКЯ - 25% и гиперпролактинемия - 30%. У 65 (81,2%) пациенток с эпилепсией отмечалось уменьшение сывороточного содержания прогестерона разной степени: у 60% 1 группы и 52,5% 2 группы женщин они соответствовали недостаточности лютеиновой фазы (24,25±7,75), а у 27,5% 1 группы и 22,5% 2 груп-пы - ановуляторным циклам (24,25±7,75). Также хочется обратить внимание, что снижение уровня прогестерона наблюдалось в 2 раза больше в группе с катамениальной по сравнению с некатамениальной эпилепсией. Нормальный уровень прогестерона был лишь у 10% пациенток в обеих группах. На фоне абсолютной или относительной гипопрогестеронемии отмечалaсь высокая частота гормонально-зависимых заболеваний у пациенток с эпилепсией без катамениальной зависимости (миома матки 10%, эндометриоз 17,5%, гиперпластические процессы эндометрия 2,5%), в то время как при катамениальной эпилепсии чаще наблюдалась гипоплазия матки (12,5%). Эпилепсия без катамениальной зависимости развивалась с раннего возраста, о чем свидетельствует ее большая продолжительность (от 5 до 10 лет и более 15), тогда как у пациенток 1 группы длительность заболевания в большинстве случаев не превышала 5 лет. Начало катамениальной эпилепсии, как правило, было связано с периодом активной гормональной перестройки организма (menarche) (65%) и 12,5% после родов и абортов, тогда как во 2 группе пациенток заболевание развивалось чаще всего до полового созревания (47%). Катамениальная эпилепсия характеризовалось относительно благоприятным течением заболевания и редкой частотой эпилептических припадков (менее 2 в месяц) в 95% по сравнению с некатамениальной эпилепсией. Более того, при катамениальной форме эпилепсии отмечена четкая зависимость частоты обострений от фаз менструального цикла, которая была наиболее высока накануне или во время менструации [2,5]. Эти клинические данные подтверждены результатами ЭЭГ исследования, выявившими дни максимальной диагностической эффективности обзорной ЭЭГ - у больных с катамениальной эпилепсией на первый день менструации, а при некатамениальной - в середине фолликулярной фазы цикла [2]. Эти данные обусловливают необходимость проведения гормональной коррекции, при которой необходимо учитывать форму эпилепсии, а также анамнез, возраст, вес, особенности телосложения, характер, степень и длительность выявленных гормональных нарушений. При наличии у больных нейрообменно-эн-до-крин-ных нарушений (ожирение, стрии, склонность к повышению АД, головные боли и т.д.) назначалась терапия, направленная на снижение массы тела и нормализацию обменных процессов в течение 2-3 месяцев. Для коррекции гормональных нарушений у больных эпилепсией целесообразно использовать натуральные гестагены и монофазные комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с высокоактивным гестагенным компонентом, адекватно восполняющим дефицит прогестерона и не обладающим побочными системными эффектами [4]. На основании характера гормональных нарушений при различных формах эпилепсии и выявленной зависимости проявлений основного заболевания от менструального цикла разработан алгоритм дифференцированной гормональной коррекции (рис. 2): - у пациенток с катамениальной эпилепсией, учитывая наиболее высокую частоту гипоплазии матки, целесообразно применение КОК с содержанием эстрогенов 30-35 мкг. Поэтому при СПКЯ и гиперандрогении назначался Регулон и диане 35, при изолированной гипопрогестеронемии - утрожестан во вторую фазу цикла; пациенткам с эпилепсией без катамениальной зависимости при гиперпролактинемии и относительной гипопрогестеронемии назначался бромокриптин в индивидуально подобранных дозах и утрожестан во вторую фазу цикла, при СПКЯ - микродозированные КОК (Линдинет 20) с учетом высокой частоты гормонально-зависимых заболеваний гениталий. Линдинет 20 - микродозированный монофазный гестаген-эстрогенный контрацептив («Гедеон-Рихтер», Венгрия), который содержит 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена. Гестоден - гестоген последнего поколения, который является активной формой прогестагена, не требующей превращений в печени, в то время как другие прогестагены приобретают активность, подвергнувшись печеночному метаболизму. Это очень важное его преимущество, особенно для женщин с обменно-эндокринными нарушениями. Гестоден обладает самой высокой биодоступностью, благодаря чему его содержание в таблетке очень низкое. Период полувыведения препарата составляет 12 часов, что достаточно для поддержания постоянной концентрации гормонов в крови. Кроме того, доза гестодена, подавляющая овуляцию (30 мкг) значительно ниже, чем у других гестагенов (левоноргестрел, дезогестрел - 60 мкг, диеногест - 1000 мкг). Гестоден имеет высокий аффинитет к половые стероиды связывающему глобулину (ПССГ), поэтому длительное применение Линдинета 20 способствует снижению сывороточного уровня свободного тестостерона и уменьшению андроген-зависимых изменений кожи (акне, себорея, гирсутизм). Благодаря этим свойствам Линдинет 20 является идеальным препаратом для регуляции менструального цикла и профилактики гиперпластических процессов в органах репродуктивной стистемы. Следует особенно подчеркнуть, что на фоне проводимой терапии отмечалась нормализация сывороточного содержания прогестерона. Адекватная коррекция гормональных нарушений благоприятно влияла на течение основного заболевания, о чем свидетельствовало значительное уменьшение частоты приступов вплоть до стойкой ремиссии заболевания, которая в 2 раза чаще наблюдалась при катамениальной эпилепсии, что подтверждает роль стероидных гормонов в течении этого заболевания. В литературе широко дискутируется вопрос о влиянии АЭП на менструальную функцию [3,7,8]. Поэтому было проведено исследование содержания АЭП и гормонов в сыворотке крови обследованных пациенток. Оно показало, что во 2-ю фазу цикла наблюдается некоторое, но достоверное снижение концентрации карбамазепина, в то время как концентрации депакина не изменялась. На фоне проводимой гормональной терапии выявленные тенденции динамики концентраций АЭП существенно не менялись. Факт достоверного снижения концентрации карбамазепина в лютеиновой фазе менструального цикла можно объяснить тем, что он является индуктором микросомальных ферментных систем (цитохром Р450), стимулируя печеночный метаболизм, и повышают концентрацию протеина, связывающего половые стероиды [1,6,7]. Исходно низкий процент дисфункций яичников на фоне приема препаратов вальпроевой кислоты (12%) позволяет предположить его меньшее воздействие на формирование гормональных дисфункций по сравнению с карбамазепином (47%). Однако данное соотношение (47% карбамазепина и 12 вальпроевой кислоты) можно связать с устойчиво преимущественным применением карбамазепина при парциальной эпилепсии. Проведенные исследования позволили сделать следующие выводы: 1. Пациенткам с эпилепсией, сопровождающейся нарушением менструального цикла, необходимо проводить дифференцированную гормональную коррекцию в соответствии с характером выявленных нарушений. 2. Гормональная терапия нарушений менструального цикла у больных эпилепсией, особенно с применением Линдинета 20, достоверно не влияет на сывороточные концентрации противоэпилептических препаратов. 3. Для лечения эпилепсии у пациенток с нарушением гормональной функции яичников целесообразно применение «ферментингибирующих», либо «неметаболизирующихся» АЭП и тем самым не влияющих на уровни женских половых гормонов. 4. Нормализация гормональной функции яичников у больных эпилепсией оказывает позитивное влияние на течение основного заболевания, а в некоторых случаях может играть решающую роль в эффективности лечения и прогнозе. Литература 1. Карлов В.А. Эпилепсия: диагностика и лечение. М. Медицина: 2004. 4,7: 30-34 2. Власов П.Н. Фармако-гормональные взаимоотношения при применении карбамазепина и вальпроевой кислоты у больных эпилепсией женщин детородного возраста. Журнал невропатол и психиатр 20