Внебольничные пневмонии: роль макролидов возрастает

Зубков М.Н. Проблема внебольничных пневмоний (ВП) не теряет своей актуальности в связи с сохраняющейся высокой заболеваемостью, которая в России составляет в среднем 10-15% в год, а у лиц старше 65 лет - 25-40%. Летальность достигает 5%, но у пациентов, нуждающихся в госпитализации, доходит до 21,9% [1]. Этиология и микробиологические аспекты диагностики ВП Этиологическая структура ВП представлена на рисунке 1. Наиболее частой причиной является Streptococcus pneumoniae (30-60%), однако во многих странах отмечается снижение удельного веса этого возбудителя. Согласно микробиологическим данным в США частота пневмококковой инфекции сократилась с 80% в 1937 г до 20% в 90-х годах [4]. В Скандинавии и Северной Европе частота выделения S. pneumoniae выше и колеблется в пределах 26-42% [5]. Наблюдаемые различия обусловлены не только изменением эпидемиологии пневмоний, но и применением разных методов этиологической диагностики и критериев оценки результатов. Для пневмококков важно соблюдать правила взятия и сроки транспортировки биоматериалов, проводить бактериоскопическую оценку качества мокроты в окраске по Граму (в поле зрения должно быть полиморфно-ядерных лейкоцитов >25, а эпителиальных клеток <10), инкубировать посевы в атмосфере 5-7% СО2, осуществлять двукратный посев крови на гемокультуру в начале заболевания и использовать желчный тест в дополнение к оптохиновому тесту (в связи с ростом числа резистентных штаммов [6]) при идентификации S .pneumoniae. Haemophilus influenzae считается вторым по частоте пневмотропным патогеном (5-18% ВП); чаще выявляется у детей младшего возраста и лиц старше 65 лет, у курильщиков и больных ХОБЛ. В связи с трудностью выделения H. influenzae посев мокроты нередко сопровождается ложноотрицательными результатами, а гипердиагностика при получении культуры может быть обусловлена колонизацией верхних дыхательных путей (ВДП) у 5-20% пациентов в разных возрастных группах. Staphylococcus aureus и Enterobacteriaceae являются редкими возбудителями ВП (до 2%), а их роль возрастает у лиц со сниженным иммунитетом. Идентификация микробных изолятов не представляет сложностей, но эти виды бактерий часто колонизируют ВДП, что ведет к гипердиагностике из-за отсутствия надежных критериев дифференциации условных патогенов от резидентной микрофлоры. Moraxella catarrhalis относится к редким инфекционным агентам ВП (до 1%), однако истинную роль этого возбудителя трудно оценить, поскольку он маскируется под сапрофитные нейссерии ВДП и идентифицировать его не всегда удается. Особое место среди возбудителей ВП занимают так называемые атипичные микроорганизмы, способные к проникновению и жизнедеятельности внутри клеток макроорганизма. Среди них наиболее важными являются Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae и Legionella pneumophila, составляющие в среднем 15-35% случаев ВП. M. pneumoniae служит причиной 10-20% пневмоний. Часто наблюдаются эпидемиологические подъемы заболеваемости, которые длятся несколько месяцев и повторяются каждые 4-7 лет (преимущественно осенью - зимой). При этом заболеваемость достигает 35%, а в период эпидемиологического благополучия снижается до 2-6% от общего числа пневмоний [7]. Чаще развивается у молодых лиц, исход обычно благоприятный и летальность невысокая. Возбудитель является мембранным паразитом, способным к длительной персистенции; отсутствие клеточной стенки обусловливает резистентность к b-лактамам, а трехслойная цитоплазматическая мембрана играет важную роль в адсорбции микоплазм к поверхностным структурам клеток хозяина (эритроцитам, клеткам реснитчатого эпителия бронхов и др.) [8]. Этиологическая диагностика представляет проблему, поскольку не стандартизирована. Культуральный метод является «золотым стандартом», но мало доступен практическим лабораториям, а рост микоплазм продолжается более 7 суток. Изучение титров антител в парных сыворотках, взятых в остром периоде заболевания и в периоде реконвалесценции, также относится к ретроспективной диагностике. Экспресс-метод обнаружения микоплазм с помощью ПЦР (полимеразная цепная реакция) отличается высокой чувствительностью и специфичностью, однако для дифференциации активной и персистирующей инфекции необходимо проведение серологических тестов. Чаще других используют реакцию микроиммунофлюоресценции - диагностически значимым является определение IgM-антител в титре >1:32. C. pneumoniae вызывает 5-15% ВП у взрослых; в период эпидемиологических вспышек в изолированных и полуизолированных коллективах этот показатель может увеличиваться до 25% [9], а летальность составляет 9,8% [10]. Возбудитель обладает тропизмом к клеткам столбчатого цилиндрического эпителия бронхиол и бронхов, к альвеолярным макрофагам, моноцитам, эндотелиальным клеткам сосудов и характеризуется двухфазным циклом развития (72 часа), состоящим из чередования функционально и морфологически различных форм - элементарных и ретикулярных телец. Для хламидий доступна только серодиагностика, но она недостаточно стандартизирована и в разных исследованиях имеет значительный разброс от нормы. Поэтому результаты серологических реакций рекомендуется подтверждать либо культуральным тестом, либо ПЦР. L. pneumophila вызывает 2-6% от общего числа пневмоний и составляет 10-15% среди атипичных возбудителей ВП. В организме человека легионеллы размножаются преимущественно в альвеолярных макрофагах (реже в полиморфно-ядерных нейтрофилах и моноцитах крови), разрушают их и выходят в легочную ткань. В результате многократно повторяющихся циклов накапливается большое количество бактерий, вызывающих развитие острого процесса. Легионеллезная пневмония протекает тяжелее и составляет до 8% среди больных, госпитализированных в палаты интенсивной терапии, как правило, с высокой смертностью [5]. Диагностика базируется на определении легионеллезного антигена в моче иммуноферментным методом. Несмотря на высокую чувствительность и специфичность (90-100%) теста, он не охватывает весь спектр серотипов L. pneumophila и выявляет лишь серогруппу 1, которая встречается в 70% случаев. Более предпочтительная культуральная диагностика проводится только в специализированных лабораториях. Не оправдала надежд ПЦР - ее чувствительность достигает 60%. Серологические методы (прежде всего реакция непрямой иммунофлюоресценции) остаются наиболее распространенными и доступными для практических лабораторий, несмотря на субоптимальные специфичность, чувствительность и ретроспективный характер диагностики. Антимикробная терапия В связи с несовершенством микробиологической диагностики ВП (у амбулаторных больных она, как правило, не проводится) стартовое назначение антибактериальных препаратов (АБП) остается эмпирическим, основанным на современных представлениях о характере ведущих возбудителей и природной устойчивости микроорганизмов. Бытовавшее ранее разделение ВП на «типичные» и «атипичные» пневмонии при выборе АБП утратило свое значение ввиду отсутствия выраженных клинико-рентгенологических различий между ними. В настоящее время определяющей является оценка тяжести заболевания. По степени риска летального исхода выделяют: 1) ВП нетяжелого течения (как правило, больные амбулаторного профиля); 2) ВП среднетяжелого течения (чаще пациенты, требующие стационарного лечения); 3) ВП тяжелого течения (госпитализация в отделения интенсивной терапии). Эта градация нашла отражение в зарубежных и отечественных руководствах по лечению пневмоний, где фигурируют три основные группы АБП: b-лактамные антибиотики (аминопенициллины и цефалоспорины II-III поколений), макролиды и респираторные фторхинолоны. Относительно последних имеются возрастные ограничения, а для сдерживания развития резистентности рекомендуется назначать их взрослым в ситуациях, когда лечение препаратами двух других групп неэффективно либо при наличии аллергии к пенициллинам и макролидам, либо при выделении высокорезистентных к пенициллину пневмококков (МПК>4 мкг/мл) [11]. Таким образом, при назначении стартовой терапии ВП основной выбор предстоит сделать между b-лактамами и макролидами. Каковы же преимущества у тех и у других АБП? Бета-лактамные антибиотики В последнее время позиции b-лактамов при лечении пневмококковой пневмонии во многих странах существенно ослабли в связи с угрожающим ростом числа штаммов, умеренно и высоко устойчивых к пенициллину. В Испании, Франции и Словакии их удельный вес среди пневмококков составляет более 50%, в Ирландии и Греции - более 30%, но в Италии, Польше, Бельгии, Германии и Чехии уровень ниже 10%, а в Нидерландах - менее 5% [12-14]. Согласно результатам проспективного многоцентрового исследования ПеГАС-1 [15] в 1999-2000 гг. в среднем по России выявлено 7% пневмококков, умеренно резистентных к пенициллину (МПК 1-2 мкг/мл), и только 2% - высокоустойчивых, сохранивших чувствительность к цефалоспоринам широкого спектра. Поэтому в отечественных рекомендациях приоритет аминопенициллинов при пневмококковой инфекции не подвергается сомнению, а в случаях выделения умеренно резистентных штаммов достаточно увеличить суточную дозу антибиотика до 70 мг/кг веса [11]. Уровень резистентности к аминопенициллинам среди изолятов H. influenzae в России не превышает 5% [16], в то время как во Франции он составляет 34,8%, в Испании - 23,8%, а в Германии и Италии находится в пределах 9% [17]. Природные и полусинтетические пенициллины не эффективны против M. catarrhalis, которые в 80-90% случаев продуцируют b-лактамазы, но ингибиторозащищенные аминопенициллины проявляют высокую активность, такую же и против внебольничных штаммов стафилококков и Klebsiella pneumoniae. Атипичные возбудители - микоплазмы, хламидии, легионеллы - природно устойчивы к b-лактамам. В этой связи вызывают интерес результаты мета-анализа 18 двойных слепых, рандомизированных контролируемых исследований по изучению эффективности b-лактамных антибиотиков и препаратов сравнения (макролиды, кетолиды, фторхинолоны), включавших 6749 пациентов, у большинства из которых наблюдалась нетяжелая ВП [18]. Суммарный относительный риск (ОР) неэффективности терапии составил 0,97 при 95%-м доверительном интервале (ДИ) 0,87-1,07, что не позволило выявить каких-либо преимуществ между двумя группами препаратов. Однако в подгруппе больных легионеллезной пневмонией (n=75) применение активных против атипичных возбудителей АБП вело к достоверному снижению частоты случаев неэффективной терапии ВП по сравнению с b-лактамами (ОР 0,40; 95% ДИ 0,19-0,85). Статистически значимые различия не выявлены для M. pneumoniae (n=311; ОР 0,60; 95% ДИ 0б31-1,17) и C. pneumoniae (n=115; OP 2,32; 95% ДИ 0,67-8,03). Согласно этим данным, при нетяжелой и среднетяжелой ВП у взрослых применение активных против атипичных патогенов антибиотиков имеет преимущества перед бета-лактамами при лечении ВП, вызванных легионеллами, но при ВП другой этиологии обе группы препаратов по исходам эмпирической антимикробной терапии практически равнозначны. Не менее интересны результаты сравнения эффективности 3- и 8-дневного курсов антибиотиков при нетяжелой и среднетяжелой ВП. В Нидерландах в 9 больницах проведено рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование. Все больные получали внутривенно амоксициллин. Больные, у которых был отмечен положительный эффект через 72 часа, были разделены на две группы: одна была переведена на прием того же антибиотика внутрь еще в течение 5 дней (n=63), другая столько же времени получала плацебо (n=56). Ни клинически, ни рентгенологически отличий между двумя группами больных не было ни через 10, ни через 28 дней [19]. Таким образом, показана эффективность короткого курса антибиотиков при лечении неосложненной ВП. Между тем доказано и общепризнано мировой практикой [7,20], что при атипичных возбудителях антибактериальная терапия пневмонии должна быть более продолжительной, перекрывающей по времени не менее двух циклов возможного внутриклеточного пребывания возбудителя. В частности, при хламидийной инфекции важно уничтожить микроорганизмы не только в клетках эпителия респираторного тракта, но и в лимф