Влияние Церебролизина на прогрессирование

и развитие инсульта у больных с дисциркуляторной энцефалопатией Чуканова Е.И. Сосудистые заболевания головного мозга – одна из ведущих причин не только заболеваемости, но, и в первую очередь смертности и инвалидизации, как в Российской Федерации, так и во всем мире [2,3,4,10,15]. Хроническая недостаточность мозгового кровообращения – один из наиболее частых клинических синдромов в неврологии. По данным профилактических осмотров населения, эти заболевания выявляются в 20–30% случаев [5,9,10] даже у лиц трудоспособного возраста. Лечение пациентов с хронической церебральной сосудистой недостаточностью представляется сложной медико–социальной проблемой [3,6,10]. Основными направлениями ведения больных с дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) являются предупреждение прогрессирования заболевания, в том числе профилактика ТИА и инсультов, уменьшение выраженности когнитивных расстройств и неврологического дефицита. По результатам рандомизированных клинических исследований установлена возможность предупреждения инсульта вследствие коррекции повышенного уровня артериального давления, применения антиагрегантов, нормализации углеводного и липидного обмена. Вместе с тем, исходя из современных представлений о патогенезе ДЭ представляется возможным применение в комплексной терапии и препаратов из других фармакологических групп, в частности, повышающих церебральную перфузию, улучшающих метаболизм мозговой ткани, нейропротекторов [7,11,12]. Нейропротективная защита мозга при хронической недостаточности мозгового кровообращения может быть одним из наиболее эффективных методов ее лечения. Назначение нейропротекторов способствует предотвращению развития нарушений церебрального метаболизма у больных с повышенным риском ишемии мозга, что дает возможность предупредить тяжелое и необратимое повреждение нейронов [11,12,14,15,16]. Одним из препаратов, обладающих выраженным нейропротективным действием, является Церебролизин. Церебролизин постоянно применяется в мировой неврологической практике. Клиническая эффективность препарата соответствует достаточно жестким требованиям нейропротекции. Мультимодальное нейроспецифическое действие Церебролизина установлено различными экспериментальными исследованиями; клиническая эффективность препарата подтверждена в ходе проспективных, рандомизированных двойных слепых плацебо–контролируемых клинических испытаний, проводившихся с учетом требований GCP в ряде международных центров. Следует также отметить, что в стандартную терапию нами был включен вазоактивный препарат, выбранный для улучшения кровотока головного мозга и микроциркуляции. Целью настоящей работы является изучение влияния Церебролизина на выраженность неврологических синдромов у больных с ДЭ, прогрессирование и динамику возникновения осложнений в течение заболевания, в зависимости от стадий заболевания, как с клинических, так и с экономических позиций. Материал и методы Исследуемую группу составили 154 пациента с ДЭ I, II и III стадий, находившиеся на амбулаторном лечении и получавшие в течение первого года лечения препарат Церебролизин, назначавшийся в разных режимах дозирования. Исследование проводилось в течение 2–х лет. На втором году наблюдения пациенты получали комбинированную терапию Церебролизином и вазоактивным препаратом. Помимо этого, больные исследуемой группы все время исследования получали «базовую терапию», которая была максимально унифицирована и включала в себя прием ацетилсалициловой кислоты (100 мг/cут.), дипиридамола (150 мг/сут.), глицина (900 мг/сут.) и эналаприла. Эналаприл назначался в индивидуальной дозе, в зависимости от стадии АГ и уровня исходного давления. Коррекция АД достигала уровня 120/70 мм Hg – 140/80–85 мм Hg в зависимости от длительности течения АД, степени выраженности перфузионных нарушений головного мозга и исходного уровня АД в начале исследования. При недостаточной выраженности гипотензивного эффекта эналаприла – эналаприл комбинировали с индапамидом в дозе 2,5 мг/сут. В группу контроля вошли 118 пациентов с ДЭ, клинически сопоставимых с больными исследуемой группы. Больные контрольной группы получали «базовую терапию», аналогичную с пациентами исследуемой группы. На первом году наблюдения Церебролизин назначался внутримышечно в дозах 5, 10 мл/сут. Курс лечения составлял 10 дней. В течение года больные получали два курса лечения Церебролизином – в 1 и 6–й месяцы наблюдения. На втором году наблюдения Церебролизин назначался внутривенно в дозе 10 мл/сут. в течение 10 дней (также в 1 и 6 месяцы наблюдения). Вазоактивный препарат назначался в дозе 30 мг/сут. в течение 60 дней на 3 и 8–й месяц наблюдения. Неврологический статус пациентов фиксировался до начала включения в исследование, а затем в конце 1, 6, 12–го месяца (как на первом, так и на втором году наблюдения). Основная и контрольная группы были сопоставимы по полу, возрасту, этиологии, тяжести течения и преимущественной локализации патологического процесса. Исследование проводилось открыто. При наборе пациентов использовался метод рандомизации. Этиологическими факторами ДЭ были: артериальная гипертония – у 57 больных (37,09%), атеросклероз – у 35 (22,7%), сочетание атеросклероза и артериальной гипертонии – у 62 пациентов (40,3%). С целью детальной оценки неврологического статуса и возможности последующей обработки данных применялись следующие шкалы: MFI–20 [20], MCA:FMA (Motor Club Assessment: Functional Movement Activities) [1], шкала Тиннетти (Functional Mobility Assessment in Eldery Patients) [13], шкала тревоги Спилбергера (State–Trait Anxiety Inventory) [1], шкала Гамильтона (Hamilton Depression Rating Scale) [1], скрининг–оценка умственного состояния (Mini Mental State Examination MMSE) [19], опросник «Восстановление локуса контроля» (Recovery Locus of Control) [1]. Дифференциальная диагностика между сосудистой деменцией и болезнью Альцгеймера проводилась в соответствии с критериями NINDS–AIREN. Ввиду разномасштабности и разнонаправленности используемых шкал для удобства изложения и восприятия материала мы сочли удобным описывать динамику упомянутых показателей в терминах относительных изменений, говоря о проценте улучшения (либо ухудшения) соответствующего показателя по отношению к его исходному состоянию. При этом считалась достоверно значимой разница (95%) между показателями исследуемой и контрольной группами, отличающаяся более чем в 2 раза; а на 90% – в 1,5 раза. Помимо клинических параметров, у всех больных определялись лабораторные, инструментальные и нейровизуализационные показатели. Результаты исследования При анализе результатов лечения пациентов контрольной группы выявлено, что «базовая терапия» улучшала показатели балльной оценки выявленных неврологических синдромов; однако, к концу 2–го года наблюдения, отмечено снижение эффективности ее влияния. Анализ результатов лечения Церебролизином на первом году наблюдения выявил достоверное улучшение когнитивных функций, снижение выраженности астенического синдрома и депрессии. Помимо этого, отмечалось значительное снижение темпов прогрессирования ДЭ и риска развития инсультов и ТИА в течение заболевания. Назначение Церебролизина в дозе 10 мл/сут. в течение 10 дней показало более значимый и продолжительный клинический эффект, не вызывая при этом увеличения частоты побочных эффектов. Подробный анализ влияния Церебролизина на первом году наблюдения был опубликован ранее [17]. Изменение численности больных, включенных в исследование в течение первого года наблюдения, представлено в таблице 1. Лечение пациентов основной группы на 2–м году наблюдения комплексом нейропротекторов, оказывало выраженный статистически значимый клинический эффект на улучшение балльной оценки всех исследуемых неврологических синдромов по сравнению с группой контроля. К 18–му месяцу наблюдения после проведения курсов лечения комплексная терапия исследуемыми препаратами является весьма эффективной даже у пациентов с ДЭ III стадии. Статистически достоверное влияние (ДИ 95%) на балльную оценку шкал «движение», «атаксия», псевдобульбарных нарушений, а также шкалы тревоги Спилбергера. К концу 2–го года наблюдения (табл. 2–6), после проведения повторных курсов комплексного применения церебролизина и вазоактивного препарата прослеживается дальнейшее улучшение неврологического статуса пациентов основной группы, в то время как у больных контроля процент приращения эффективности влияния на балльную оценку неврологических синдромов был значительно ниже, чем у пациентов основной группы. В таблице 7 представлены данные о течении и развитии осложнений при дисциркуляторной энцефалопатии у пациентов основной и контрольной групп. У больных с ДЭ I, II и III стадий риск прогрессирования у больных основной группы составил 0,08 – 0,1 – 0,06 по сравнению с группой контроля, где он составил 0,3+ – 0,3 – 0,4 соответственно. (+ – данные имеют низкую достоверность из–за малого количества больных в контрольной группе с ДЭ I в связи с переходом этих пациентов в ДЭ II, что связано с прогрессированием заболевания). При оценке влияния комплексной терапии Церебролизином по сравнению с группой контроля на риск прогрессирования ДЭ и возникновение острых сосудистых эпизодов отмечено статистически значимое положительное влияние Церебролизина, что выражалось в увеличении процента пациентов со стабильным течением заболевания. При этом проводимая терапия у пациентов основной группы оказывала достоверное влияние на риск развития инсульта и ТИА. У больных основной группы развития ТИА выявлено не было, а риск развития инсульта у пациентов с ДЭ III составил 0,01 по сравнению с группой контроля, где он составил 0,16. Анализ возникновения побочных эффектов при проводимой терапии показал хорошую переносимость проводимого комплексного лечения. Процент побочных эффектов в основной группе составил 3,6 (5 больных), а у пациентов группы контроля – 2,0 (2 больных). Исключения пациентов из исследуемой и контрольной групп из–за нежелательных побочных эффектов не было. Фармакоэкономический анализ На современном этапе проведения клинических исследований считается необходимым проведение фармакоэкономического анализа, подтверждающего не только клиническую, но и экономическую целесообразность применения того или иного лекарственного препарата или схемы лечения. Фармакоэкономический анализ, учитывающий клиническую эффективность, побочные эффекты и осложнения в течение заболевания, а также общую стоимость терапии на одного пациента, дает возможность всесторонне оценить значимость проведенного лечения. Методом ФЭ анализа нами была установлена целесообразность применения Церебролизина у пациентов с ДЭ II и ДЭ III. Стоимость прямых (медицинских и немедицинских затрат на лечение больных контрольной группы) В приведенных расчетах учитывались прямые медицинские и немедицинские затраты: на амбулаторное и стационарное лечение – консультации специалистов, обследование, стоимость койко–дня, стоимость проводимого лечения, а также прямые немедицинские. Межбольничные различия в тарифах не учитывались [8]. При подборе ценовых параметров были использованы следующие источники: информационный бюллетень «Медицина (медицинские препараты, оборудование, услуги)» агентства «Мобиле», «Фармацевтический бюллетень», «Тарифы на медицинские услуги, предоставляемые взрослому населению в соответствии с Московской городской программой обязательного медицинского страхования». Стоимость медикаментозного лечения взята единым временным срезом на декабрь 2003 г. и переведена в американские доллары (1 доллар США = 28,8 руб.) с проведением дисконтирования в соответствии со сроками наблюдения. Рассчитана стоимость каждой единицы лекарственного средства (таблетка, капсула, флакон, ампула и т.д.) для определения расходов препаратов в условиях стационара и при проведении амбулаторного лечения. Затем стоимость каждой лекарственной единицы умножалась на количество используемых лекарственных единиц. Далее стоимость всех лекарственных средств складывалась и делилась на количество больных. При определении стоимости ле