Улучшение качества жизни больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в результате применения дутастерида, нового двойного ингибитора 5a–редуктазы

М. ОЛири, Рейборн К., Андриоли Дж., Никл К., Бойл П., Хофнер К. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), приводящая к развитию симптомов нижних мочевых путей (СНМП), является хроническим прогрессирующим заболеванием [1]. Прогрессирование данного заболевания заключается в ухудшении клинических показателей, включая увеличение объема предстательной железы, утяжеление СНМП и снижение максимальной объемной скорости мочеиспускания (Qmax), повышение риска развития острой задержки мочеиспускания (ОЗМ) и возникновения необходимости в оперативном лечении ДГПЖ, а также в снижении качества жизни, связанном с ДГПЖ [1]. Данные исследований клинического течения ДГПЖ показывают, что у мужчин с объемом предстательной железы более 30 см3 риск развития ОЗМ [2] и проведения оперативного лечения [3] выше по сравнению с мужчинами с меньшими размерами предстательной железы. Мужчина 60 лет имеет риск развития ОЗМ в течение жизни 23% [4], а вероятность проведения оперативного лечения по поводу ДГПЖ у мужчины в возрасте >60 лет с увеличенной предстательной железой и симптомами обструкции составляет 39% [5]. Как размер предстательной железы, так и уровень простато-специфического антигена (ПСА) крови являются важными прогностическими факторами нарастания симптомов, ухудшения Qmax, большей скорости роста простаты и повышенного риска ОЗМ и оперативного лечения ДГПЖ [6-10]. Оценка субъективного восприятия тяжести симптомов ДГПЖ и эффективности его лечения рекомендуется в качестве элемента стандартного обследования подобных больных [11]. Это связано с тем, что наиболее частые симптомы нередко не являются наиболее беспокоящими больных [12]. Кроме того, степень беспокойства, доставляемого симптомами, определяет вероятность обращения к врачу и эффективность лечения ДГПЖ. Данные крупномасштабного исследования, проведенного в Olmsted County, говорят о том, что показатели, отражавшие степень беспокойства, доставляемого симптомами, в большей степени коррелировали с вероятностью обращения к врачу по поводу нарушений мочеиспускания, чем данные о тяжести симптомов или их влиянии на повседневную жизнь больных [13]. Исходная степень беспокойства, доставляемого нарушениями мочеиспускания, оказалась наиболее важным прогностическим фактором неудачи (проведения оперативного лечения) выжидательной тактики [14, 15]. Известно, что ингибиторы 5a-редуктазы (5 АРИ) способны тормозить прогрессирование заболевания в результате угнетения превращения тестостерона в дигидротестостерон - андроген, который считают основным фактором, влияющим на гиперпластический рост ткани предстательной железы. 5 АРИ не только тормозят дальнейший рост ДГПЖ, они также способны уменьшать размеры простаты у мужчин, у которых она увеличена [16,17]. Эффективность и безопасность дутастерида, мощного 5 АРИ I и II типа, была оценена в обобщенном анализе, включавшем 3 плацебо-контролируемых двухлетних двойных слепых исследования. Прием дутастерида приводил к снижению уровней дигидротестостерона сыворотки более чем на 90% уже через 2 недели после начала лечения, и это снижение сохранялось до конца исследования (при этом объем простаты снизился на 25,7% за 2 года). Кроме этого, на фоне лечения дутастеридом отмечено стойкое снижение выраженности симптомов заболевания, увеличение Qmax и снижение риска развития ОЗМ на 57% и возникновения необходимости в оперативном лечении на 48% [17]. Целью настоящего анализа явилась оценка действия дутастерида на нарушения, связанные с ДГПЖ, при этом учитывалось как клиническая, так и статистическая значимость подобного влияния, а также выявление факторов, влияющих на недостаточную эффективность лечения. Пациенты были обследованы с применением Индекса влияния ДГПЖ (ИВД), самостоятельно заполняемого больными вопросника BII (BPH Impact Index, Индекс влияния ДГПЖ), оценивающего состояние больных, связанное с симптомами ДГПЖ [18]. Пациенты и методы Данные были получены в 3 рандомизированных и двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, проводившихся в течение двух лет и включавших в общей сложности 4325 пациентов с СНМП, обусловленными ДГПЖ. Основной целью этих исследований была оценка действия дутастерида на СНМП, а также на риск развития ОЗМ и возникновения необходимости в хирургическом лечении ДГПЖ. Два из этих исследований были проведены в США, одно было международным. Методы и результаты изучения основных оценивавшихся показателей, а также безопасности препарата были опубликованы ранее [17]. Каждое исследование включало 1 месяц, в течение которого пациенты получали только плацебо, после чего их рандомизировали на прием дутастерида 0,5 мг один раз в сутки или плацебо в течение 2 лет. В исследования включали пациентов в возрасте от 50 лет, имевших умеренную и тяжелую симптоматику (Индекс симптомов AUA, AUA-SI>12), размеры предстательной железы от 30 см3, уровень ПСА крови >1,5 и <10 нг/мл и Qmax <15 мл/с. Пациенты заполняли ИВД до начала исследования, а также в начале (после 4 недель приема плацебо) и через 1, 3, 6, 12, 18 и 24 месяца после начала лечения. ИВД (приложение) содержит 4 вопроса, оценивающих влияние нарушений мочеиспускания на четыре компонента здоровья: физический дискомфорт, связанный с нарушениями мочеиспускания; волнение о состоянии здоровья, вызванное нарушениями мочеиспускания; степень беспокойства, причиняемого нарушениями мочеиспускания и ограничения повседневной активности, связанные с нарушениями мочеиспускания. ИВД характеризуется достаточной воспроизводимостью, позволяет получать достоверную информацию и удобен для пациентов [18]. Итоговый результат рассчитывается как сумма баллов, полученных за ответы на все 4 вопроса. Сумма баллов колеблется от 0 (беспокойства, связанного с симптомами, нет) до 13 (выраженное беспокойство, связанное с симптомами), при этом за вопросы от 1 до 3 можно получить от 0 до 3 баллов, а за 4-ый - от 0 до 4. Barry и соавт. [19] показали, что у пациентов, отмечавших «небольшое улучшение», сумма баллов ИВД снижалась на 0,5, и данное изменение было признано клинически значимым. Кроме того, авторы исследовали, влиял ли исходный показатель ИВД на степень улучшения, и показали, что у пациентов с исходной суммой 5 субъективное восприятие изменений сопровождается разной динамикой показателей ИВД (табл. 1). Так, у пациентов, имевших исходную сумму баллов ИВД менее 5 и сообщавших о «небольшом улучшении», изменения ИВД были незначительными (+0.1±0.13), в то время как среди тех, у кого исходный показатель был 5 баллов и выше, субъективное «небольшое улучшение» сопровождалось приростом в 1,6 баллов. В этой связи мы оценивали изменения состояния здоровья, связанные с ДГПЖ, как для всей обследованной группы в целом, так и для пациентов с наиболее высокими и наименьшими исходными показателями ИВД. Анализ эффективности При проведении анализа обобщили данные 3-х исследований, при этом включали всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата. Статистический анализ проводили по данным, полученным при посещении пациентами соответствующих клиник. Группы сравнивали по среднему изменению показателя ИВД при каждом посещении с применением линейного регрессионного анализа, оценивая влияние лечения, а также исходного показателя ИВД. Были рассчитаны средние значения, средние различия и 95%-е доверительные интервалы. Значения Р отражают результаты попарного сравнения данных, полученных среди принимавших дутастерид в дозе 0,5 мг и плацебо. Различия признавали достоверными при значениях p<0,05. Анализ факторов риска сохранения нарушений к концу исследования Была создана логистическая регрессионная модель для выявления прогностических факторов сохранения беспокойства, связанного с нарушением мочеиспускания к концу исследования. Симптомы считали сохранившимися в случае, если пациент набирал 3 балла («очень беспокоят»), отвечая на третий вопрос ИВД: «В целом, насколько сильно вас беспокоили нарушения мочеиспускания в течение последнего месяца?» Параметрами, включенными в анализ, являлись вид лечения, исходный размер предстательной железы, AUA-SI, ответ на 3-ий вопрос ИВД, Qmax, уровни дигидротестостерона, тестостерона и ПСА сыворотки, возраст и вес больных. Результаты Основные характеристики обследованных отражены в таблице 2. Группы пациентов, получавших разное лечение, были сопоставимы по всем представленным показателям. Средний возраст больных, 91-92% которых были европейцами, составил 66 лет. Пациенты в обеих группах имели сходные показатели AUA-SI 17 баллов и ИВД 4,05 (2,74) (среди получавших дутастерид) и 3,98 (2,76) (среди получавших плацебо). Прием дутастерида приводил к достоверно большему снижению средних значений ИВД, чем плацебо, уже через 6 месяцев (рис. 1). Это улучшение сохранялось до конца исследования, то есть в течение 2 лет. Среди принимавших плацебо через 6 месяцев было отмечено небольшое улучшение, однако с 18 по 24 месяцы имело место ухудшение симптоматики. Среднее уменьшение показателей ИВД, составившее 0,63 балла через 6 месяцев после начала лечения и 1,0 балл через 2 года, превысило порог клинической значимости, определенный как снижение на 0,5 баллов. Таким образом, прием дутастерида приводил к клинически значимому улучшению состояния здоровья, связанного с наличием ДГПЖ. Изменения, отмеченные при приеме плацебо, не были клинически значимыми. При анализе в зависимости от тяжести исходных нарушений отмечено, что среди получавших плацебо пациентов, имевших показатели ИВД 5 баллов (выраженные нарушения), прием плацебо в течение двух лет привел к снижению данного показателя на 1,64 балла, а дутастерида - на 2,41 балла. Анализ факторов риска сохранения нарушений к концу исследования Логистический анализ выявил следующие достоверные факторы повышения риска сохранения беспокойства, связанного с нарушением мочеиспускания до конца исследования: прием плацебо, исходное значение ответа на 3-й вопрос ИВД 3 балла (сильно беспокоящие нарушения) и исходное значение AUA-SI (p20). Обсуждение Прогрессирование ДГПЖ включает в себя увеличение размеров предстательной железы, усиление выраженности симптомов, снижение скорости потока мочи, повышение риска ОЗМ и оперативного лечения (особенно у пациентов, имеющих высокий риск), а также ухудшение общего состояния здоровья больных, что оказывает негативное влияние на качество жизни [16, 20-23]. Именно нарушение повседневной активности заставляет мужчин обращаться за медицинской помощью по поводу нарушений мочеиспускания. В этой связи, наряду с оценкой объективных показателей состояния больных ДГПЖ, таких как данные уродинамического обследования или ТРУЗИ, необходимо также оценивать в динамике качество жизни пациента. В то время как AUA-SI позволяет оценить выраженность симптомов, ИВД позволяет изучить негативное влияние ДГПЖ на общее состояние здоровья, включая степень беспокойства, доставляемого нарушениями мочеиспускания. Линейный регрессионный анализ показывает, что результаты ИВД позволяют прогнозировать изменения общего, психического и соматического состояния здоровья больных [18], но не риск ОЗМ или оперативного лечения. В этой связи разработчики ИВД считают необходимым проведение лечения тогда, когда симптомы заболевания оказывают значительное влияние на общее состояние больных. Так как ИВД оценивает именно данное влияние, а также степень беспокойства, доставляемого данными симптомами, он очень важен для определения тактики лечения больных ДГПЖ. Дутастерид является новым ингибитором обеих типов 5-a-редуктазы, снижающим уровень дигидротестостерона сыворотки крови более чем на 90% за две недели приема, достоверно уменьшающим размеры предстательной железы и улучшающим ток мочи за месяц приема, снижающим выраженность симптомов у части пациентов за 3 месяца приема и уменьшающим риск развития ОЗМ и оперативного лечения ДГПЖ [17]. По данным настоящей работы, дутастерид также приводит к статистически и клинически достоверному улучшению качества жизни больных уже через 6 месяцев после начала лечения. Хотя у больных, принимавших плацебо, после 6 месяцев лечения т