Тестостерон заместительная терапия при мужском гипогонадизме. Современные подходы к лечению

Мазо Е.Б., Силуянов К.А. Под мужским гипогонадизмом понимают понижение или выпадение гормонопродуцирующей функции гландулоцитов яичка, сперматогенной функции семенных канальцев, а также одновременное снижение инкреторной и экскреторной функции яичек. Это подразумевает недостаток или отсутствие эндогенного тестостерона [19]. Тестостерон является самым важным эндогенным половым гормоном у мужчин и вырабатывается в большей степени яичками (95%) и надпочечниками. Тестостерон, как самостоятельно, так и через свои основные метаболиты - дигидротестостерон (ДГТ) и эстрадиол, оказывает влияние на многие физические и умственные функции мужчины. Гормоны непосредственно воздействуют на гениталии, кости, мышцы, жировую ткань, головной мозг, кожу, волосы [9,11,12]. Производство тестостерона контролируется гипоталамо-гипофизарно-яичковой системой [8]. Импульсные выбросы из гипоталамуса гонадотропин-рилизинг-гормона стимулируют выделение гипофизом лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов. ЛГ активирует производство тестостерона клетками Лейдига и способствует развитию яичек, а ФСГ совместно с тестостероном регулирует сперматогенез и созревание сперматозоидов, а также повышает активность ЛГ и синтез тестостерона [4,18]. Тестостерон регулирует выделение ЛГ и ФСГ посредством отрицательной обратной связи гипоталамуса и гипофиза. Кроме того, выделение ФСГ избирательно тормозится ингибином - полипептидом, который производят клетки Сертоли в яичках, и стимулируется активином [8]. Различают первичный, вторичный и возрастной гипогонадизм. При первичном или гипергонадотропном гипогонадизме патологический процесс поражает непосредственно яички (орхит, травмы, крипторхизм, синдром Кляйнфельтера), что сопровождается повышенным выделением гонадотропинов в кровь из-за снижения тормозящего влияния яичек на гипофиз. Первичное поражение сперматогенного эпителия сопровождается снижением выработки эстрогеноподобного вещества - ингибина. Снятие отрицательной обратной связи приводит к повышению уровня ФСГ пропорционально гистологическим изменениям в половых железах и уменьшению количества сперматозоидов. Повышенный уровень ФСГ стимулирует выработку ЛТГ, усиливает синтез эстрогенов в сустентоцитах, которые в большом количестве выступают как антиандрогены и, захватывая андрогенные рецепторы, подавляют выработку ЛГ гипофизом и рилизинг-гормона гипоталамусом. Эти изменения приводят к относительной или абсолютной гипоандрогении, которая вместе с гиперпролактинемией усугубляет выраженность вторичных половых признаков и снижает функцию добавочных половых желез. Вторичный или гипогонадотропный гипогонадизм проявляется снижением функции яичка из-за поражения гипоталамо-гипофизарной системы, возникающей на фоне различных патологических процессов: травма, опухоль гипофиза, инфекция, синдром Кальмана. Вторичное нарушение сперматогенной функции канальцев обусловлено резким снижением секреции гонадотропных гормонов, сопровождается падением продукции эстрогенов в сустентоцитах, что нарушает созревание сперматид [2]. Кроме того, к недостаточности тестостерона могут приводить различные врожденные, хромосомные и приобретенные синдромы, их комбинации или другие состояния, природа которых до сих пор неизвестна [7,9,19,20]. При обследовании пациентов с гипогонадизмом следует учитывать возраст и симптоматику. Так, например, у детей и подростков дефицит тестостерона имеет, как правило, генетический генез или имеет врожденные причины и диагностируется при отставании полового созревания или его отсутствии [9]. У молодых мужчин гипогонадизм обычно приобретенный (травма яичек, паротит, следствие патологии гипофиза или гипоталамуса и т.д.). В этом случае симптомы появляются незаметно и гипогонадизм диагностируется достаточно поздно, (в частности, при обследовании по поводу бесплодия) [9,11]. У мужчин старше 40 лет андропауза в большинстве случаев является следствием нарушения функции яичек и/или гипоталамо-гипофизарной регуляции. Процесс и последствия дефицита тестостерона развиваются постепенно, клинические симптомы разнообразны, неспецифичны и трудно диагностируются [9,20]. К симптомам гипогонадизма относят: • Снижение либидо • Сокращение половой активности • Бесплодие • Учащение эпизодов полового бессилия • Ослабление выраженности вторичных половых признаков • Уменьшение размеров яичек и простаты • Снижение ощущения благополучия • Колебания настроения, депрессии, раздражительность • Уменьшение мышечной массы • Слабость, потеря энергии • Увеличение жировой массы • Уменьшение костной массы • Повышенная потливость • Анемия Недаром уже в давние времена лекари, фермеры, султаны знали, насколько просто отнять силу у мужчины или самцов животных - нужно просто удалить у них яички [6]. Дефицит андрогенов у мужчины следует заподозрить при: 1. Наличии одного из проявлений: • Снижение сексуального влечения • Снижение силы или интенсивности эрекции 2. Наличии трех и более проявлений: • Снижение энергичности • Уменьшение силы и выносливости • Снижение роста • Снижение любознательности и стремления к получению удовольствия • Чувство вины и печали • Снижение спортивной выносливости и активности • Послеобеденная сонливость • Снижение карьерной трудоспособности [1]. Таким образом, при отсутствии противопоказаний заместительная терапия тестостероном может рекомендоваться мужчинам, у которых развиваются состояния, связанные с дефицитом или отсутствием эндогенного тестостерона. Целью заместительной терапии тестостероном у мужчин с гипогонадизмом является смягчение или устранение сопутствующих симптомов путем восстановления уровня тестостерона и его метаболитов (эстрадиола и ДГТ) в сыворотке крови до нормальных показателей [10]. При выборе препарата следует учитывать, что приоритет отдается новым и наиболее безопасным препаратам с оптимальной фармакокинетикой, а их лекарственная форма должна быть удобна для пациента [10,14]. В связи с этим нам представляется необходимым рассмотреть эффективность действия принципиально новой современной формы тестостерона для проведения андрогенозаместительной терапии в виде геля - недавно появившегося препарата АндроГель. АндроГель - прозрачный, бесцветный водно-спиртовой гель, содержащий 1% тестостерона, обеспечивающий постоянное трансдермальное поступление тестостерона в течение 24 часов после однократного нанесения на неповрежденную чистую сухую кожу надплечия, плеча или живота [3]. АндроГель 5 г содержит 50 мг тестостерона. Примерно 10% дозы тестостерона, ежедневно наносимого на поверхность кожи, поступает системный кровоток. АндроГель обеспечивает поступление тестостерона в физиологических количествах и поддерживает уровень тестостерона в пределах нормы [13]. Действующее вещество АндроГеля - тестостерон. Гель содержит 1% тестостерона, белый кристаллический порошок, химическая структура которого описывается как 17b-гидроксиандрост-4-ен-3-он. Неактивные ингредиенты - этанол, очищенная вода, гидроксид натрия, карбомер 940, изопропила миристат. Преимущества трансдермального геля заключаются в неинвазивности, безболезненности, возможности самостоятельного применения в домашних условиях. Местные реакции при использовании препарата минимальны [17]. Степень абсорбции тестостерона через кожу варьирует в пределах от 9 до 14% от нанесенной дозы. Концентрация тестостерона в сыворотке возрастает с первого часа после применения препарата АндроГель, достигая постоянного значения со второго дня лечения (рис. 1). После всасывания тестостерон поступает в системный кровоток в относительно постоянных концентрациях в течение 24 часов. Суточные колебания концентраций тестостерона имеют такую же амплитуду, как и наблюдаемые в циркадных ритмах изменения содержания эндогенного тестостерона. Важно, что при наружном пути введения препарата отсутствуют супрафизиологические пики концентрации тестостерона в крови, что позволяет избежать ряда побочных эффектов, а также обеспечить уровень тестостерона в рамках физиологической нормы. В противоположность пероральной терапии андрогенами, наружное применение препарата не вызывает повышения концентраций стероидов в печени выше физиологических норм [17]. Рекомендованная суточная доза составляет 5 г геля (т.е. 50 мг тестостерона), применяемого 1 раз в сутки примерно в одно и то же время, предпочтительно утром. Индивидуальная дневная доза может корректироваться врачом в зависимости от клинических и лабораторных показателей у пациентов, но не должна превышать 10 г геля в сутки. Коррекция режима дозирования должна проводиться ступенчато по 2,5 г геля в сутки. Для корректировки дозы тестостерона необходимо определять концентрацию тестостерона в сыворотке утром, до применения препарата, с третьего дня после начала лечения (в течение одной недели). Дозировку можно уменьшить, если содержание тестостерона в плазме повышено. После прекращения приема АндроГеля средняя концентрация тестостерона в плазме остается нормальной в течение 24-48 часов и возвращается к исходному уровню на 4-й день после последнего нанесения [5,13]. Применение препарата в дозе 5 или 10 г, в зависимости от степени снижения уровня тестостерона, приводит к достижению и поддержанию нормального уровня гормона на 30, 90, 180-е сутки, причем у 74% пациентов изменения происходят в течение первых суток [13,17] (рис. 1). На протяжении всего курса лечения препаратом АндроГель концентрация дигидротестостерона и эстрадиола повышается, но остается в пределах нормальных значений. Уровень гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ) снижается в зависимости от дозы препарата и времени применения [5,13]. Согласно данным 42 месячного исследования, уровень ПСА у пациентов, получавших АндроГель несколько повышался к 6 месяцу лечения, без дальнейшей динамики в течение последующих 36 месяцев. Клинически значимых изменений уровня ПСА не наблюдалось (рис. 2). На фоне проведения заместительной терапии тестостероном происходит повышение уровня плазменных маркеров образования костей. В частности повышается скелетная алкилин-фосфотаза, остеокальцин, проколлаген, парат-гормон. Снижается содержание в моче соотношений N-телопептида к креатинину и кальция к креатинину, что свидетельствует о снижении резорбции костей. Также наблюдается значительное повышение костной минеральной плотности бедренной кости и позвонков [16]. В результате нормализации уровня тестостерона изменяются параметры телосложения. У применяющих АндроГель пациентов, отмечается снижение процента жировой ткани и повышение общей мышечной массы тела. Терапия тестостероном приводит также к повышению работоспособности, выносливости, улучшению настроения. Применение препарата АндроГель приводит к значительному повышению либидо и сексуальной активности. Усиливаются дневные, ночные спонтанные эрекции и эрекции в ответ на сексуальное возбуждение. Увеличивается процент полных эрекций и их длительность (рис. 3) [15,17]. Таким образом, АндроГель является эффективным, удобным в применении, хорошо переносимым препаратом, который рекомендуется в качестве заместительной терапии тестостероном у больных с гипогонадизмом. Литература 1. Малколм К. Революция тестостерона. Пер. С англ. Н. В. Савич. - М: ИД Медприктика - М, 2005, 224 с. 2. Тиктинский О.Л., Михайличенко В.В. Андрология. 1999г. 3. AndroGel Package Insert, Unimed Pharmaseuticals, Inc.,a company of Solvay Pharmaceuticals, Inc. 4. Bagatell CJ, Bremner WJ. Drug therapy: androgens in men - uses and ab uses. N Engl J Med 1996; 334: 707 - 714. 5. Data on file. Unimed Pharmaseuticals, Inc.,a company of Solvay Pharmaceuticals, Inc. 6. de - Kruif P. The Male Hormone: A new gleam of hope far prolonging man’s prime of life. New York: Harcourt, Brase and Company, 1945. 7. Dobs AS. Androgel therapy in AIDS wasting, Baillipre’s Clin Endocrinol Metab 1998; 12: 379 - 390. 8. Griffin JE, Wilson JD. Disorders of the testes and male rep