Терапия антибиотик–ассоциированного дисбактериоза

Хавкин А.И., Жихарева Н.С. С открытием в 1929 году А. Флемингом пенициллина началась эра антибиотиков. Этот шаг в микробиологии и медицине привел к победе человека над такими инфекциями, как брюшной тиф, менингит и др. Однако, как известно, у медали две стороны. Сыпь, диарея, тошнота и другие симптомы нередко стали сопровождать лечение антибиотиками. Длительное время на эти эффекты просто не обращали должного внимания, хотя их наличия никто и не отрицал: слишком впечатляющими были результаты антибактериальной терапии. Но со временем побочные эффекты антибиотиков стали не менее значимы, чем их польза. Проведенное в 1989 году в США исследование выявило, что 2% из 6546 поступлений детей в общие или специальные детские отделения (включая новорожденных и детей с раковыми заболеваниями) было вызвано неблагоприятными реакциями на лекарства. Среди 8 лекарств, которые чаще всего являлись причиной таких реакций, было 3 антибиотика: ампициллин, амоксициллин и котримоксазол. Исследование в 1985 г. выявило, что главными неблагоприятными реакциями на антибиотики у детей были желудочно-кишечные нарушения и сыпь [1]. Усугубляет состояние проблемы значительный рост приема антибактериальных препаратов в мире. Так, по данным исследований в Швеции в 1987 и 1988 гг., назначение антибиотиков возросло на 12% [2]. В Австралии антибиотики составляют 17-20% от всех назначаемых лекарств [3], и в 1986 г. амоксициллин был самым назначаемым из всех лекарств [4]. В 1988 г. в США чаще всего назначался Амоксил (амоксициллин) фармацевтической компании Beecham [5]. В 1986 г. в США около 35% из 57,8 млн. рецептов для детей в возрасте до трех лет были выписаны на средства против инфекций [6]. При этом часто антибиотики назначаются необоснованно. Комитет по вопросам здравоохранения и общественной политики Американского колледжа врачей утверждает, что вплоть до 64% назначений антибиотиков в больницах являются ненужными или включают неподходящие дозировки [7]. На первом месте в нерациональном использовании антибиотиков стоит применение их при ОРВИ с целью предупреждения осложнений. Многочисленные исследования показали ошибочность данного назначения. Так, в Великобритании было проведено исследование с целью определить эффективность назначения амоксициллина/клавуланата для профилактики возникновения острого среднего отита (ОСО) у детей с острыми респираторными вирусными заболеваниями, относящихся к группе высокого риска развития ОСО. В исследование было включено 203 ребенка в возрасте от 3 месяцев до 3 лет с ОРВИ и рецидивирующим ОСО в анамнезе. Пациенты получали амоксициллин/клавуланат или плацебо. Частота возникновения ОСО в группе детей, получавших плацебо, и в группе пациентов, принимавших амоксициллин/клавуланат была статистически недостоверной (p=0,288). Схожие данные были получены в исследованиях проведенных в России. Прием антибактериальных препаратов при ОРВИ не снизил частоту возникновения пневмонии, однако чувствительность бактерии к антибиотикам, вызвавших воспаление, была снижена. Однако не только применение антибиотиков при вирусных инфекциях может быть не обоснованным. Нередко, на первый взгляд, адекватное назначение антибиотика при бактериальной инфекции не дает положительного эффекта. С этой проблемой сталкиваются гастроэнтерологи всего мира при эррадикации Helicobacter pylori. H. pylori ряд ученых рассматривают как комменсала, эволюционировавшего вместе с человеком и сосуществующего с макроорганизмом. Но в определенных ситуациях Helicobacter pylori переходит в статус паразита, и тут необходима антибактериальная терапия. Разработаны определенные схемы, включающие в себя антисекреторные препараты и два антибиотика в соответствующих возрасту и инфекционному агенту дозировках. При рекомендации антибактериальных препаратов также учитывается резистентность H. pylori в данной местности. Но врачи нередко пренебрегают данными рекомендациями и назначают не полные схемы терапии, меняя антибиотики в более низких дозировках, что приводит к росту числа резистентных форм H. pylori. Но не только необоснованное назначение антибактериальных препаратов приводит к нежелательным последствиям. Адекватное назначение антибиотиков при следующих состояниях также может привести к побочным эффектам: • хронические бронхолегочные заболевания с длительным (более 2-х недель) или частым приемом антибиотиков; • хронические заболевания МПС, особенно при совместном приеме гормональной терапии; • стандартная антихеликобактерная терапия; • хирургическая (госпитальная) инфекция; • бактериальная инфекция у детей первого года жизни. Возникновение побочных эффектов от антибактериальной терапии связано не только с нарушением микробиоценоза кишечника. Механизмы возникновения нежелательных реакций на антибиотики весьма различны. Аллергические, токсические, и фармакологические побочные эффекты собственно антибиотиков. Например, мотилиноподобное действие 14-членных макролидов. При их приеме происходит раздражение мотилиновых рецепторов толстой кишки, в результате чего усиливается перистальтика и учащается стул (до 3-5 раз в сутки). Послабляющим эффектом обладает клавулановая кислота. Некоторые антибиотики обладают способностью оказывать непосредственное токсическое воздействие на слизистую оболочку кишки (неомицин, тетрациклин) или, выделяясь в просвет кишки с желчью (цефоперазон, цефтриаксон), провоцировать нарушение всасывательной функции кишки (скрытая индукция мальабсорбции) [8]. Осмотическая диарея в результате нарушения метаболизма желчных кислот и углеводов в кишечнике. Известно, что многие углеводы, поступающие с пищей, не способны абсорбироваться в толстой кишке. Анаэробы нормальной кишечной микрофлоры, используя углеводы в качестве источника энергии, расщепляют их до молочной кислоты и короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), абсорбция которых сопровождается всасыванием воды и электролитов. Уменьшение количества анаэробов под действием антибиотиков приводит к нарушению метаболизма углеводов. В результате нарушения всасывания углеводов развивается осмотическая диарея, обусловленная накоплением в просвете кишечника катионов, связанных с являющимися анионами органическими кислотами и углеводами. Это, в свою очередь, снижает метаболическую активность кишечной микрофлоры. Снижение метаболизма углеводов анаэробами приводит также к нарушению функции слизистой оболочки кишечника. В дистальных отделах толстой кишки N-масляная кислота, подвергаясь внутриклеточному окислению, является основным энергетическим субстратом для клеток слизистой оболочки. Таким образом, уменьшение продукции КЦЖК лишает ее источника энергии, что подтверждается развитием «резекционного колита» у пациентов с выключенными из процесса пассажа каловых масс (в результате хирургического лечения) дистальными отделами толстой кишки. Уменьшение в результате использования антибиотиков количества анаэробов, входящих в состав нормальной микрофлоры толстой кишки, приводит к нарушению процесса дегидроксилирования желчных кислот (холевая, хенодезоксихолевая), являющихся мощными стимуляторами кишечной секреции. Увеличение их концентрации в толстой кишке также приводит к развитию секреторной диареи [9]. Избыточный микробный рост в результате подавления облигатной интестинальной микробиоты. Специфические проявления дисбиоза кишечника отсутствуют. Однако анализируя клиническую картину различных заболеваний пищеварительного тракта, можно вычленить симптомы, появление которых вызвано дисбалансом микрофлоры: а) синдромом кишечной диспепсии: - метеоризм, урчание, вздутие живота, - дискомфорт, чувство тяжести, - боль, чувство распирания, - неустойчивый стул; б) синдромом нарушения пищеварения: - стеаторея, - нарушение всасывания жирорастворимых витаминов (D, К), - нарушение водно-электролитного баланса; в) астеновегетативным синдромом (обусловлен гипо- и авитаминозом, интоксикацией). Отражением дисбиоза кишечника в структуре патологии кишечника являются неустойчивый стул (понос или запор, чередование запора с поносом), вздутие живота, урчание; боль спастическая или тупая, ноющая боль в нижней половине живота, пупочной области. Интенсивность боли может снижаться после отхождения газов и дефекации. Нередко возникают диспепсические явления - тошнота, отрыжка, горечь во рту. Отмечают анемию, гиповитаминозы, остеомаляцию, нарушение свертывания крови, гипопротеинемию, возможно уменьшение массы тела. Характерна астения, проявляющаяся слабостью, повышенной утомляемостью, снижением работоспособности, нарушением сна, головной болью. Комплекс патологических сдвигов в составе кишечной микрофлоры с соответствующими клиническими проявлениями, связанный с дисбактериозом, развившимся вследствие применения антибиотиков, в зарубежной литературе часто обозначают, как антибиотик-ассоциированная диарея (antibiotic associated diarrhea). Согласно современной классификации антибиотик-ассоциированная диарея (ААД) - это 3 или более эпизодов неоформленного стула в течение двух или более последовательных дней, развившихся на фоне применения антибактериальных средств [10]. ААД встречается у 5-25% пациентов, получающих антибиотики [11]. В ряде случаев наблюдаются дисбиотические нарушения с доминированием какого-либо микроорганизма (грибковый, стафилококковый, протейный, синегнойный, эшерихиозный) или различными ассоциациями указанных микроорганизмов. Стафилококковый дисбактериоз характеризуется особой тяжестью: изнуряющими поносами, интоксикацией, уменьшением массы тела. Грибковый, кандидозный дисбактериоз развивается в основном у ослабленных больных, приводя к некрозам, вплоть до перфорации кишечника. Дисбактериоз, вызванный синегнойной палочкой, отличается упорным течением, резистентностью к антибактериальной терапии, склонностью к генерализации. Ассоциативные формы дисбактериоза отличаются от мономикробных более выраженной агрессивностью, высокой резистентностью к антибактериальной терапии, грубыми структурными изменениями слизистых оболочек пищеварительного тракта. Наиболее неблагоприятными считаются ассоциации стафилококка с другими видами микроорганизмов (особенно с кандидами и синегнойной палочкой). Самым тяжелым проявлением антибиотик-ассоциированного дисбактериоза кишечника является т.н. С. difficile-ассоциированный колит, вызванный избыточным размножением в кишечнике С. difficile. С. difficile - грамположительная спорообразующая облигатно анаэробная бактерия. Факторами патогенности являются экзотоксины, вызывающие цитопатогенный и энтеротоксический эффекты. Как показывают наблюдения, от 3 до 6% здоровых людей являются носителями С. difficile. Здоровые дети первого года жизни, в том числе и новорожденные, являются носителями С. difficile гораздо чаще - в 30-90%. В стационарах частота выявления бактерионосителей С. difficile может быть выше. При этом у бактерионосителей, как правило, отсутствуют какие-либо клинико-лабораторные указания на развитие С. difficile-ассоциированный колита в анамнезе. Крайним проявлением С. difficile-ассоциированного колита является псевдомембранозный колит (ПМК). Впервые ПМК описан в 1893 г. J.M. Finney. У 22-летней пациентки на 10-е сутки после операции на желудке развилась тяжелая кровянистая диарея, приведшая к летальному исходу. Обнаруженные при патологоанатомическом исследовании изменения в кишечнике были описаны, как «дифтеритический колит». До начала эры антибиотиков ПМК оставался относительно редким заболеванием. Ежегодно регистрировалось 3-4 его случая после обширных операций. Однако диагноз у таких больных устанавливался только на аутопсии по характерным изменениям в кишечнике [12]. Ключевыми звеньями патогенеза С. difficile- acсоциированной диареи и колита являются: 1) нарушение микроэкосистемы кишечника в результате использования антибиотиков или противоопухолевых и других препаратов, обладающих антимикробной активностью; 2) колонизация кишечника токсигенными штаммами С. difficile, 3) продукция возбудителем токсинов А и/или В; 4) повреждение слизистой оболочки кишечника