Терапия ХСН.

Всегда ли детерминирован выбор первого препарата? Арутюнов Г.П. В современном обществе хроническая сердечная недостаточность (ХСН) занимает лидирующее положение по встречаемости среди пациентов. Так, распространенность ХСН в Европе составляет 5,5%. Эпидемиологическое исследование, выполненное в РФ, подтвердило высокую распространенность ХСН и в России. Оказалось [1], что в РФ симптомы ХСН обнаружены у 5,6% населения. Таким образом, распространенность ХСН в нашей стране и частота обращаемости пациентов с симптомами ХСН в поликлинику делает проблему оптимизации лечения ХСН – актуальной. А ее важность для практикующего терапевта невозможно переоценить. В чем проблема? Современный стандарт лечения больных ХСН [2] подразумевает использование 5 классов препаратов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), b–адреноблокаторы, мочегонные, антагонисты альдостерона, дигоксин) в качестве обязательных. Причем алгоритм начала лечения, составленный с учетом функционального класса ХСН и наличия или отсутствия мерцательной аритмии, всегда основан на начале лечения с иАПФ. В основе такого построения алгоритма лечения лежат в первую очередь результаты исследования CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study), в ходе которого было доказано, что присоединение к традиционной терапии ХСН диуретиками и нитратами иАПФ эналаприла через 6 месяцев приводит к снижению риска смерти на 40%, причем этот эффект сохраняется в течение года – 31% снижения риска смерти [3]. Клинический эффект иАПФ в лечении ХСН был определен Garg R. (1995) в мета–анализе, показавшем, что терапия иАПФ по сути радикально изменила исходы ХСН, снизив смертность на 23% [4]. Таким образом, исторически иАПФ стали изучаться и сравниваться с традиционной терапией в лечении ХСН ранее других классов препаратов. С середины 90–ых годов XX века начинается изучение роли b–адреноблокаторов. Исследовались эффекты присоединения b–адреноблокаторов к традиционной терапии ХСН, уже включавшей в себя в качестве базового препарата иАПФ. В исследованиях COPERNICUS и CIBIS–II было доказано, что присоединение b–адреноблокаторов эффективно влияет на исходы ХСН, снижая риск развития летальных исходов на 34–35%. Таким образом, стало ясно, что b–адреноблокаторы обладают мощным собственным потенциалом по снижению риска смерти от ХСН. Поскольку в исследованиях с использованием b–адреноблокаторов они наслаивались на терапию иАПФ – в национальные руководства всех стран было внесено положение: «Терапия b–адреноблокаторами улучшает выживаемость пациентов с ХСН в стабильном клиническом состоянии. Однако, процедура начала терапии b–адреноблокаторами требует, чтобы пациенты находились, на терапии иАПФ, если у них нет противопоказаний и они находятся в относительно стабильном состоянии» [2,5]. Еще в начале 2000–х годов был впервые сформировано предположение, что терапия, основанная на выборе b–адреноблокатора в качестве первого препарата, по крайней мере теоретически, может обладать рядом преимуществ. В пользу такого предположения свидетельствуют следующие факты: b–адреноблокаторы влияют не только на уровень активности симпатической нервной системы и ее основного гормона – норадреналина, но и на юкстагломерулярный аппарат, т.е. на уровень синтеза ренина, а, следовательно, и на уровень активности ренин–ангиогензин–альдостероновой системы (РААС) и ее основного гормона ангиотензина II. Важно подчеркнуть, что иАПФ, в отличие от b–адреноблокаторов, не могут оказать влияние на уровень активности норадреналина [6,7]. Данные, приведенные на рисунке 1, показывают, что уровень ангиотензина II в группе пациентов, получающих b–адреноблокатор, был достоверно ниже, чем в группе получавших иАПФ. Вторым аргументом в пользу высказанного предположения можно считать частоту возникновения внезапной смерти у пациентов с ХСН. Данные исследования MERIT–HF убедительно показывает, что внезапная смерть является ведущей причиной смерти у пациентов с умерено выраженной клинической картиной ХСН (II–III ФК NYHA). У пациентов с IV ФK внезапная смерть становится второй по частоте причиной смерти после прогрессии ХСН (рис. 2). Таким образом, влияние на частоту развития внезапной смерти является важной задачей в лечении ХСН. Роль b–адреноблокаторов в решении этой проблемы неоспорима. Данные исследований MERIT–HF, CIBIS–II, показали, что b–адреноблокаторы снижают риск возникновения внезапной смерти на 41–34% [8,9], в то время как роль иАПФ в снижении риска внезапной смерти менее очевидна [10]. иАПФ, снижая общую смертность во всех функциональных классах ХСН, оказались наиболее эффективными у пациентов с наиболее выраженной систолической дисфункцией. Снижая общую смертность, иАПФ оказались менее эффективными в предотвращении внезапной смертности. Метаанализ, выполненный Naccarella F. [11] в 2002 г., позволил предположить, что иАПФ, сохраняя свое лидирующее положение в предотвращении прогрессии ХСН, менее эффективны в предотвращении аритмогенной смерти. И, наконец, третий аргумент. Результаты крупных исследований IMPROVEMENT и England Screening Study [12,13] показали, что если иАПФ, выбранный в качестве первого препарата, титруется с целью достижения рекомендованных доз приема, то второй препарат – b–адреноблокатор, как правило, если и назначается, то остается на стартовых или минимальных дозах (рис. 3). Данные, приведенные на рисунке 3, показывают, что от 20 до 70% пациентов, получающих различные иАПФ, достигают целевых рекомендованных уровней приема препарата. Если из анализа исключить пациентов, принимавших каптоприл (его целевой рекомендованный уровень составляет 150 мг/сут.), то % пациентов, не достигающих в ходе титрации рекомендованного уровня препарата, сократится до 40% при терапии эналаприлом, и лизиноприлом и 20% – при терапии периндоприлом. b–адреноблокаторы не зависимо от конкретной формы препарата не получают в рекомендованных дозах > 50% пациентов. Т.е. количество пациентов, недополучающих b–адерноблокаторы, значительно превышает этот же показатель по иАПФ. По данным Davies M.J. [13], проанализировавшего реальную картину лечения 3960 пациентов с ХСН в возрасте > 45 лет, показал, что b–адреноблокаторы назначаются крайне редко. Данные указывают, что в общей популяции частота назначения b–адреноблокаторов не превышает 9% в общей популяции, несколько выше эти цифры у пациентов с сохранной систолической функцией ЛЖ, с и без симптомов ХСН. Таким образом, в реальной практике принцип титрации до достижения рекомендованных доз b–адреноблокаторов как правило не выполняется, что приводит к росту вероятности аритмий, в том числе фатальных, и меньшему протективному влиянию на зоны гибернирующего миокарда. Нельзя не согласится, что такая ситуация ухудшает прогноз больного ХСН. Итак, все Национальные Рекомендации в качестве оптимальной стратегии рекомендуют использовать 2 препарата – иАПФ и b–адреноблокатор – наслаивая последний на предварительно оттитрированный до максимальных доз иАПФ. Однако, приведенные выше аргументы позволяют усомниться в незыблемости этого положения и сформулировать насущный клинический вопрос: «Имеет ли клиническое значение какой препарат выбран первым для лечения ХСН – иАПФ или b–адреноблокатор?» При этом в клинической эффективности и целесообразности второй части Рекомендаций – о обязательном совместном применении двух оттитрированных до максимальных доз препаратов – не сомневается ни один врач. Попытки решения проблемы выбора первого препарата До 2005 года в мире было выполнено 2 рандомизированных клинических исследования, посвященных решению этой проблемы. В исследование CARMEN (Carvedilol and ACE inhibitor in Remodeling Mild heart failure Evaluation Study) [14] было включено 572 пациента с умеренной ХСН (62% – ХСН II ФК, 9% – I ФК, пациенты с IV ФК в исследование не включались). В ходе рандомизации I группу (n=191) составили пациенты, получавшие только карведилол, вторую группу (n=190) составили пациенты, получавшие эналаприл и 3–ю группу составили (n=191) пациенты, получавшие оба препарата, причем в последней группе карведилол титрировался первым, т.е. до эналаприла. У всех пациентов оценивалось ремоделирование ЛЖ методом трансторакальной ЭхоКГ исходно, через 6, 12 и 18 месяцев. Главной суррогатной точкой в этом исследовании была оценка динамики индекса конечно–систолического объема ЛЖ. Основной результат этого исследования приведен на рисунке 4. Данные, приведенные на рисунке показывают, что карведилол продемонстрировал четкую тенденцию (в сравнении с результатами группы эналаприла) к большему сдерживанию ремоделирования ЛЖ. Наилучшие результаты были продемонстрированы в группе комбинированной терапии. Таким образом, в первом клиническом исследовании по сравнению различных методик стартовой терапии умеренной ХСН было показано, что старт с b–адреноблокатора (условно карведилол можно назвать b–адреноблокатором) оказался эффективным и, по крайней мере, не хуже, чем старт с иАПФ. Если же учесть, что в 3–й группе старт терапии был осуществлен с карведилола и только потом началась титрация эналаприлом (т.е. по сути на b–адреноблокатор наслаивался иАПФ), то можно считать, что методика основанная на старте с b–адреноблокатора с последующей комбинацией препаратов по данным этого исследования оказалась клинически более эффективной. Одним из выводов этого исследования было заключение: «Старт лечения ХСН с b–адреноблокатора не должен отвергаться». В меньшем по количеству пациентов и продолжительности исследовании [15] анализировалась та же идея – возможен (оправдан) ли старт терапии ХСН с b–адреноблокатора. В исследование было включено 78 пациентов (60% пациенты c II–III ФК). 38 пациентов начали терапию с карведилола, а 40 – с иАПФ периндоприла. В ходе титрации в первой группе была достигнута достоверно большая доза b–адреноблокатора, чем во второй (43±17 мг/сут. против 33±18 мг/сут. p=0,03). Это различие привело к достоверно большему снижению функционального класса (D для первой группы = 1,2, D для второй группы 0,4 различие между группами достоверно р<0,05). Также достоверно различались: фракции выброса (рост соответственно на 15 (!)% и 3% (р<0,001) и уровень мозгового натрийуретического пептида. Таким образом, главным выводом двух пилотных исследований стало подтверждение, основанное на малых выборках, новой клинической идеи – о методологической правомерности старта терапии ХСН как с b–адреноблокатора, так и с иАПФ. Современный аспект решения методологической проблемы – стартовой терапии ХСН В 2005 году было завершено крупнейшее исследование, тестировавшее идею о возможности старта терапии ХСН с b–адреноблокатора – CIBIS–III (Cardiac Insufficiensy Biopropol Study III). Этому исследованию предшествовали два крупных международных исследования – CIBIS и CIBIS–II. Результаты исследования CIBIS были представлены в 1994 г. Пациенты с ХСН разной этиологии и низкой ФВ ЛЖ в течение двух лет принимали b–адреноблокатор бисопролол (Конкор). В исследовании не было продемонстрировано достоверного снижения смертности, однако было выявлено достоверное снижение частоты госпитализаций по причине прогрессии ХСН. Это был первый поворотный момент в изменении наших воззрений на лечение больных с сердечной недостаточностью. Завершение исследования исследование CIBIS II поставило точку в спорах об обоснованности назначения b–адреноблокаторов пациентам с ХСН. Применение бисопролола позволило снизить риск смерти на 34%! Впервые было показано, что применение b–адреноблокаторов повышает выживаемость пациентов с ХСН. Однако по условиям протокола терапия b–адреноблокаторами начиналась после титрации дозы иАПФ только при стабильном клиническом состоянии пациента. Данные, накопленные в последующие годы позволили предположить, что ограничения исследования CIBIS–II (назначение b–адреноблокаторов после титрации иАПФ и при стабильном состоянии пациента) могут быть преодолены, а b–адреноблокаторы, выбранные в качестве первого препарата, будут клинически эффективны. На основании этих предположений было спланировано