Терапевтическая коррекция диабетической полиневропатии и энцефалопатии Актовегином

Строков И.А., Моргоева Ф.Э., Строков К.И., Аметов А.С. Снижение кровотока в периферических нервах и мозговых структурах, обусловленное микро– и макроангиопатиями, развивающимися вследствие метаболических нарушений при гипергликемии, лежит в основе неврологических осложнений сахарного диабета (СД). Можно согласиться с точкой зрения о том, что «начинается диабет, как болезнь обмена, а заканчивается – как сосудистая патология» [1]. Обнаружение обратной корреляции между толщиной базальной мембраны стенки эндоневральных сосудов и плотностью волокон в нерве при СД показало роль нарушения эндоневрального кровотока в развитии диабетической полиневропатии (ДПН) [2]. Поражение сосудов микроциркуляторного русла при СД носит генерализованный характер и выявляется во всех органах и тканях [3]. Относительно структур головного мозга, при нарушении функции которых формируется диабетическая энцефалопатия (ДЭ), необходимо отметить, что у больных СД 2 типа большую роль в формировании ДЭ играют сопутствующие артериальная гипертония и атеросклеротические изменения магистральных сосудов головы [4]. Тканевая гипоксия со снижением диффузии кислорода из–за гипергликемии, изменений реологии крови и утолщения сосудистой стенки приводит к нарушению функции клеточных структур, в том числе клеток нервной ткани. Метаболические нарушения, особенно активация полиолового пути утилизации глюкозы, вызывая изменение содержания в клетках фосфатных энергетических субстратов, формирует феномен «псевдогипоксии», с активацией протеинкиназы С [5,6]. Метаболические нарушения связывают с гиперпродукцией свободного радикала супероксида в клеточных митохондриях, приводящей к нарушению утилизации глюкозы по гексозоаминовому пути, реализуемому через систему активации специальных полимераз [7]. Такое представление о характере метаболических нарушений при неврологических осложнениях СД определяет активное применение для их коррекции антиоксидантов (например, a–липоевой кислоты) [8]. Контролируемые исследования показали высокую эффективность a–липоевой кислоты при ДПН [9]. Другой антиоксидант – танакан также показал свою эффективность при лечении ДПН [10]. Известно, что танакан, помимо антиоксидантного эффекта, улучшает утилизацию кислорода и глюкозы в клетки. Это позволяет обратить внимание на другой препарат, обладающий сходным эффектом, как на потенциальное фармакологическое средство для уменьшения тканевой гипоксии и лечения неврологических осложнений СД – Актовегин. Актовегин является депротеинизированным гемодиализатом из телячьей крови, полученным с помощью ультрафильтрации. Препарат содержит исключительно физиологические составные части: микроэлементы, электролиты, аминокислоты, нуклеозиды и гликолипиды. Актовегин действует непосредственно на клеточный обмен путем увеличения утилизации кислорода и глюкозы, что приводит к улучшению энергетического состояния клеток [11]. Показано, что под действием Актовегина происходит увеличение образования энергетических фосфатов в митохондриях [12]. При использовании Актовегина увеличивается накопление О2 в мозге крыс на 30%, а у здоровых добровольцев – клеточного потребления кислорода в условиях кислородной недостаточности [13]. В эксперименте показано, что Актовегин повышает транспорт глюкозы [14]. Возрастание концентрации глюкозы в ткани мозга крыс при действии гемодиализата обнаружено в эксперименте еще в 1964 году [15]. У больных с СД 2 типа введение Актовегина привело к существенному уменьшению толерантности к глюкозе, без влияния на концентрацию сывороточного инсулина [16]. Проведение лечения гемодиализатом с двойным слепым контролем у больных периферическим артериальным тромбозом показало, что в группе сравнения все пациенты потребовали ампутаций, а в группе лечения они потребовались только 61% больных [17]. Под действием Актовегина у лиц пожилого и старческого возраста отмечено улучшение выполнения нейропсихологических тестов и характеристик ЭЭГ [18]. Имеющиеся в литературе данные позволяют рассматривать Актовегин, как потенциально эффективный препарат для лечения ДЭ и ДПН. С целью изучения возможности терапевтической коррекции неврологических осложнений у больных СД 2 типа Актовегином проведено исследование его эффективности при диабетической энцефалопатии и полиневропатии. В задачи исследования входили: 1) изучить влияние СД 2 типа на формирование когнитивных нарушений у больных старше 45 лет с длительностью болезни более 10 лет; 2) изучить влияние курса инфузий Актовегина на состояние когнитивных и эмоциональных функций у больных СД 2 типа; 3) изучить влияние курса инфузий Актовегина на выраженность оксидантного стресса и состояние системы микроциркуляции у больных СД 2 типа; 4) изучить влияние курса инфузий Актовегина на состояние функции периферических соматических и автономных нервов у больных СД 2 типа. Исследование когнитивных функций проведено у 154 больных и 30 здоровых людей. В группу больных СД вошли 60 пациентов с длительностью СД 2 типа не менее 10 лет (сред. – 13,34±2,06 лет), в возрасте от 45 до 75 лет (сред. – 59,85±7,74 лет), 16 мужчин и 44 женщины. В исследование не включались больные, перенесшие инсульты и диабетические комы, гипертонические кризы, имевшие стабильное повышение АД выше 140/90 мм рт. ст., высокий уровень липидов, неврологическую очаговую симптоматику или стеноз мозговых сосудов по данным УЗИ. В контрольную группу вошли 30 здоровых испытуемых, в возрасте от 45 до 75 лет (сред.– 61,74±8,75 лет), 9 мужчин и 21 женщина. В 1–ю группу сравнения вошли 49 больных с сердечно–сосудистой недостаточностью (ССН) в течение не менее 10 лет (сред. – 12,08±1,52 лет), в возрасте от 45 до 75 лет (сред. – 64,89±9,83 лет), из них 34 мужчины и 15 женщин. У больных диагностировались ишемическая болезнь сердца, стенокардия II–III функционального класса, постинфарктный и атеросклеротический кардиосклероз, недостаточность кровообращения II степени. Во 2–ю группу сравнения вошли 45 больных с бронхо–легочной недостаточностью (БЛН) в течение не менее 10 лет (сред. – 12,48±1,44 лет), в возрасте от 45 до 75 лет (сред.– 60,24±1,63 лет), 23 женщины и 22 мужчины. Причиной развития БЛН была бронхиальная астма. Исключали больных, перенесших инсульт, гипертонические кризы, имевших неврологическую очаговую симптоматику, стабильное повышение АД выше 150/90 мм рт. ст., стеноз мозговых сосудов по данным УЗИ, повышение уровня липидов в плазме (табл. 1). Изучение эффекта лечения когнитивных нарушений и ДПН Актовегином проведено в группе 30 больных СД 2 типа (табл. 2). Критериями включения больных в группу являлось наличие сочетания когнитивных нарушений (меньше 28 баллов по шкале Mini–Mental State Examination – MMSE) и ДПН. Наличие ДПН устанавливалось на основании неврологического осмотра, ЭМГ, количественного сенсорного и автономного тестирования. В группу включались больные, имевшие 2а и 2b стадии ДПН [19] и уровень HbA1c < 10%. Больным проводилось тестирование по шкале MMSE. Тест обладает высокой специфичностью, а ложно–положительная диагностика отмечена в 8% случаев [20]. Для оценки уровня тревожности и депрессии использовались тест Спилбергера и шкала Бека. Оценка позитивной невропатической симптоматики проводилась с помощью шкалы TSS (Total Symptom Score – общий счет симптомов невропатии). По шкале оценивали стреляющую боль, жжение, парестезии и онемение [21,22]. Неврологический дефицит определяли по шкале NISLL (Neuropathy Impairment Score Low Limb – счет невропатических нарушений для ног) [23], с тестированием чувствительности, силы мышц и рефлексов. Исследование периферических нервов проводили методом стимуляционной ЭМГ на приборе «Нейроэлектромиограф–2» фирмы МБН. Тестировали состояние двигательного (n. peroneus) и чувствительного (n. suralis) нервов. При стимуляции n. peroneus анализировали амплитуду М–ответа, скорость проведения возбуждения (СРВ) и резидуальную латенцию. При стимуляции n. suralis – амплитуду S–ответа (потенциал действия нерва) и СРВ. За нормальные показатели принимали международные нормативы [24]. Количественную оценку чувствительности (QST) и количественное автономное тестирование (QAT) проводили на приборе CASE–IV SYSTEM (Medical Electronics,США) с определением вибрационного и холодового порогов, порога жгучей боли, исследованием вариабельности сердечного ритма в покое и при глубоком дыхании (6–8 дыхательных циклов). Обработка полученных результатов проводилась компьютерной программой с учетом возраста, роста и веса пациента и выражалась в перцентилях. Трансформация значений перцентилей в баллы происходила следующим образом: 95 перцентили и 99 и 99,9 – 3 балла. Исследование церебральной гемодинамики проводили методом дуплексного сканирования. По стандартной методике лоцировался кровоток в общих (ОСА), внутренних (ВСА), наружных (НСА) сонных артериях и позвоночных артериях (ПА). Уровень перикисного окисления липидов определяли флуорометрически по малоновому диальдегиду (МДА) в сыворотке крови и гемолизате эритроцитов. Микроциркуляцию изучали в ногтевом ложе 2–го пальца кисти на компьютерном капилляроскопе GY–0,04 фирмы «Центр Анализа веществ». Цифровой анализ изображения позволял определять скорость кровотока (микрон/с), количество «сладжей», мелких и крупных липидных частиц в единицу времени, величину периваскулярного отека. Для оценки статистической значимости различий двух сравниваемых групп использовался t–критерий Стъюдента. Статистически достоверным принималось значение p<0,05. Обработка результатов проводилась с помощью программы STATISTICA версия 6,0 (компания StatSoft Inc., США, 2001). Анализ когнитивных нарушений у больных СД 2 типа, БЛН и ССН В группе здоровых испытуемых не отмечено случаев снижения суммы баллов по шкале MMSE ниже 28 баллов (средн. – 28,79±0,27 баллов). В группе больных СД 2 типа сумма баллов по шкале MMSE варьировала от 14 до 30 баллов (средн. – 24,38±0,44 балла), нормальная когнитивная функция был у 9 больных (15%), умеренные (преддементные) нарушения – у 33 больных (41,5%), деменция легкой степени выраженности – 13 больных (21,6%), деменция умеренной степени выраженности у 5 больных (8,3%); тяжелой деменции не было. Данные свидетельствуют о том, что у 75% больных СД 2 типа в пожилом возрасте при длительности заболевания более 10 лет развиваются когнитивные нарушения различной степени выраженности. В группе больных ССН сумма баллов по шкале MMSE варьировала от 17 до 29 баллов (средн. – 24,63±0,46 балла). В группе больных с БЛН сумма баллов по шкале MMSE варьировала от 10 до 30 баллов (средн. – 24,91±0,68 балла). Таким образом, во всех обследованных группах больных выявлено достоверное снижение суммы баллов по шкале MMSE по сравнению с группой здоровых испытуемых (p<0,01) (рис. 1). Степень снижения когнитивных функций в группах с СД, ССН и БЛН варьировала от нормы (24,6%) до степени тяжелой деменции – 1 больной из группы с БЛН (0,6%). Преддементные когнитивные нарушения были у 39,6% больных, деменция легкой степени выраженности (от 20 до 23 баллов) – у 27,2% больных, деменция умеренной степени выраженности (от 11 до 19 баллов) у 7,8% больных. Анализ выраженности когнитивных нарушений по отдельным показателям выявил, что ориентирование (во времени и месте), повторение слов, называние предметов и выполнение команд не отличались от нормы во всех группах. Другие показатели: счет, память, повторение фразы и чтение снижены во всех группах в сравнении с контролем (p<0,05), а различий между группами нет (рис. 2). Сопоставление зависимости выраженности когнитивных нарушений по шкале MMSE от длительности заболевания выявило достоверную корреляцию (p<0,05) между этими показателями в группе больных СД (рис. 3). Сопоставление выраженности когнитивных нарушений и возраста больных СД не выявило корреляции между этими показателями (r=0,18; p>0,05). Результаты тестирования эмоционального состояния в группе здоровых испытуемых, больных с СД 2 типа, ССН и БЛН Исследование тревожности и депрессии выявило картину, типичную для хронических соматических заболеваний. Во всех группах больных отмечался высокий у