Статины в лечении метаболического синдрома

Шилов А.М., Мельник М.В. Метаболический синдром (МС) характеризуется взаимосочетанием кардиоваскулярных, цереброваскулярных и метаболических факторов риска для сердечно-сосудистых заболеваний. M.G. Reaven в 1989 г. впервые объединил ожирение, АГ, изменения липидного состава крови, нарушение переносимости глюкозы и ИБС в единый причинносвязанный «Синдром Х» [1]. Cогласно рекомендациям экспертов Национальной образовательной программы по холестерину США и принятым Всероссийским научным обществом кардиологов наиболее значимыми компонентами метаболического синдрома являются (рис. 1): - абдоминальный тип ожирения (окружность талии >102 см М, >88 см Ж); - атерогенная дислипидемия (ТГ >1,7 ммоль/л; ХС ЛПВП <1,0 М, <1,2 Ж ммоль /л); - артериальная гипертония (АД > 130 /85 мм рт.ст.); - инсулинорезистентность (ИР); - нарушения толерантности к углеводам (НТГ - глюкоза натощак >6,1 ммоль/л); - воспалительное состояние (повышение С-реактивного белка); - протромботическое состояние (повышение ингибитора ТАП-1 и фибриногена). Весной 2005 г. Международный диабетический фонд (IDF) внес некоторые более жесткие критерии в определение МС: окружность талии для европеоидов >94 см М, >88 см Ж; глюкоза плазмы натощак >5,6 ммоль /л или ранее диагностированный СД. Пусковым моментом в развитии МС является возникновение инсулинорезистентности (ИР). ИР - неспособность инсулинозависимых тканей (адипоциты, миоциты, гепатоциты) усваивать часть глюкозы при нормальном содержании инсулина в организме. У здорового человека при приеме углеводосодеpжащей пищи через 20–30 минут в крови начинает увеличиваться уровень глюкозы. Это способствует ее повышенному метаболизму за счет активации выведения из b-клеток поджелудочной железы инсулина. Инсулин переносится к клеткам печени, мышечной и жировой ткани. При подходе инсулина к клетке на ее поверхности образуется слой рецепторов, состоящий из гликопротеинов. Количество рецепторов на поверхности клетки регулируется самой клеткой, и тем самым определяется чувствительность клетки к тем или иным гормонам. После связывания инсулина с мембранными рецепторами происходит интернализация – пропускание комплекса «рецептор + гормон» внутрь клетки. Относительно небольшое количество инсулина в состоянии обеспечить достаточный захват глюкозы клетками. Так как инсулин попадает по портальной вене, прежде всего в печень и только после этого – в общую циркуляцию, печень получает большую дозу инсулина. В клетках печени, мышечной ткани инсулин участвует в переводе глюкозы в гликоген, в результате чего к 60-й минуте уровень глюкозы в крови снижается до нормы. При ИР инсулин не может вступить во взаимодействие с неправильно построенными рецепторами клеток печени, мышечной и жировой ткани, поскольку рецепторы, которые отвечают за распознавание инсулина, имеют уже другую углеводо-чувствительную структуру, где в гликопротеинах происходит замена маннозы и фрукозы на другие моносахариды. В результате этого избыток глюкозы в крови не может превратиться в гликоген. Поэтому повышение содержания глюкозы в крови при ожирении продолжается, и к 60-й минуте оно достигает уже значений, превышающих норму. Чтобы не было гипергликемии, организм вынужден метаболизировать глюкозу в жирные кислоты (ЖК) с последующим синтезом жира и отложением его в жировых клетках (адипоцитах) больного организма. Таким образом, в 90% случаев увеличение жировой ткани образуется из-за избыточного поступления углеводов, а не из-за употребления жиров. Отложение жира в клетках организма – это вынужденный энергетический резервный запас глюкозы при нарушении рецепции инсулина в организме человека. Так, в жировой ткани, особенно в адипоцитах висцерального жира, при пониженной чувствительности к инсулину возрастает липолиз. [Некоторые исследователи существенное место в развитии ИР адипоцитов отводят туморнекротезирующему фактору (ТНФ), который тормозит тирозинкиназную активность рецепторов инсулина]. Таким образом, формируется ИР, которая представляет собой неспособность инсулинозависимых тканей усваивать часть глюкозы при нормальном содержании инсулина в организме. Она может быть обусловлена дефектом рецепторов к инсулину, синтез которых находится под контролем гена INSR, или снижением их количества (плотности) на поверхности инсулинозависимых клеток, а также нарушением механизмов пострецепторного транспорта глюкозы в клетку через клеточную мембрану, дефекты которой могут быть генетически запрограммированы. Среди других причин, вызывающих ИР, можно также назвать нарушение секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы и наличие в крови антагонистов инсулина. Поэтому существует большая доля лиц с врожденной резистентностью мышечной и жировой ткани к действию инсулина. В большинстве случаев при достаточной физической активности, оптимальном питании состояние выраженной ИР либо вообще не проявляется в течение жизни, либо оно проявляется в глубокой старости и является одной из причин смерти. Считается, что ИР связана с генотипом, возрастом, массой тела, физической активностью, наличием АГ, других заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС) и т.д. Наиболее выражена ИР в скелетных мышцах, и адекватная физическая активность может ее уменьшить. Низкая физическая активность способствует раннему проявлению сопротивляемости клеток к инсулину. Существует и другая гипотеза, которая предполагает, что центральный тип ожирения является причиной развития ИР, гиперинсулинемия (ГИ) и других метаболических нарушений. Адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют ряд веществ, в том числе неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК), цитокины, ТАП–1 и адипонектин непосредственно в воротную вену печени. При повышении содержания НЭЖК в плазме наблюдается избыточное поступление липидов в мышечную ткань и печень, которое усиливает инсулинорезистентность. Высокие концентрации НЭЖК подавляют поглощение инсулина печенью, что приводит к ГИ и относительной ИР. Высокие уровни СРБ, наблюдающиеся при ожирении, могут отражать секрецию цитокинов и наличие асептического воспаления, в то время как ТАП–1 участвует в развитии протромботического состояния. Атерогенная дислипидемия, как компонент МС, чаще встречается при центральном (висцеральном) типе ожирения. Вот почему ожирение в области живота (мужской, абдоминальный, центральный или яблоковидный тип) является ведущим признаком МС. Именно этот тип ожирения обычно связан с высоким уровнем триглицеридов (ТГ). В результате активации липолиза образуется большое количество НЭСЖК в крови, которые в избытке поступают из жировых клеток в портальную циркуляцию и печень. В условиях гипергликемии и гиперинсулинемии печень, использующая в качестве энергосубстрата ЖК, начинает синтезировать из глюкозы большое количество ТГ, что сопровождается повышением концентрации в крови липопротеинов очень низкой и низкой плотности (ЛПОНП, ЛПНП) и снижением липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), которые несут холестерин к клеткам. Поступление ЛПНП в клетки в нормальных условиях происходит в результате захвата их специализированными рецепторами, которые синтезируются в клетке аппаратом Гольджи и находятся в специальных углублениях, получивших название «окаймленная ямка». Избыток внутриклеточного холестерина выводится ЛПВП. Процесс взаимодействия ЛП с рецепторами характеризуется высокой чувстивтельностью и специфичностью. Развивающаяся дислипопротеинемия имеет атерогенный характер, поскольку дефицит ЛПВП снижает способность организма к удалению избытка холестерина (ХС) из клеток стенок сосудистого русла, посредством обратного транспорта ХС в печень (рис. 2). Для дислипидемии при МС характерно увеличение уровня ТГ, общего ХС, ХС ЛПНП, и снижения ХС ЛПВП. Именно этому типу дислипидемии в последнее время придают большое значение в связи с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, что сопровождается повышением риска развития ИБС в 2–4 и в 6–10 раз – острого инфаркта миокарда по сравнению с общей популяцией [2]. У большинства пациентов с метаболическим синдромом выявляется ожирение на фоне недостаточной физической активности. Коррекция этих факторов может приводить к улучшению в липидном профиле. Соблюдение диеты, нормализация веса пациента остаются краеугольным камнем лечения атерогенных дислипидемий. Значительная часть пациентов с МС дополнительно нуждается в лечении препаратами, снижающими липиды (гиполипидемические средства). По этому принципу лечение гиполипидемическими препаратами будет более обязательным у пациентов с артериальной гипертензией и/или сахарным диабетом, принимая во внимание, что МС означает часто встречающуюся совокупность факторов риска для сердечно-сосудистых заболеваний. Учитывая медленное прогрессирование атеросклероза, лечение является трудоемким, длительным и дорогим для того, чтобы оценивать и определять возможные эффекты такой терапии. По этой причине большинство клинических данных о благоприятном влиянии антилипидемических препаратов базируются на динамике параметров липидного профиля в плазме. Фактически такие параметры являются замещенными конечными точками, но для клинической практики они оказываются наиболее ценными. В дополнение к подсчету плазменных уровней ОХС является обоснованным установить концентрацию ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, триглицеридов, иногда и аполипопротеинов. С целью коррекции нарушений липидного обмена, помимо немедикаментозной терапии, ряду пациентов требуется назначение липидснижающих лекарственных средств. Назначение медикаментозной терапии считается показанным при индексе массы тела более 27 кг/м2 и наличия одного или более состояний, для лечения которых желательно снижение веса. С учетом конкретной ситуации и типа дислипидемии в настоящее время рекомендовано пять категорий гиполипидемических лекарственных препаратов (различия в их эффектах на липидный спектр хорошо известны): - фибраты; - секвестранты желчных кислот (СЖК); - никотиновая кислота и ее производные (ниацин); - орлистат (ингибиторы абсорбции ХС – желудочно-кишечной липазы); - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). В таблице 1 представлены наиболее важные препараты и их влияние на липидный спектр плазмы: Статины – ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарила – кофермента А (ГМГ-КоА) – группа препаратов с гипохолестеринемическими действиями. Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы тормозит синтез ХС в печени и кишечнике. Это приводит к компенсаторной экспрессии гепатоцитами повышенного числа рецепторов липопротеидов низкой плотности, что увеличивает клиренс ХС ЛПНП из плазмы. Убедительно доказанная прогностическая польза длительного приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы при атеросклерозе и сахарном диабете уверенно вывела эту группу препаратов на ведущее место в рекомендациях по современной медикаментозной терапии и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (рис. 3). Так, сравнение итогов первичной, вторичной профилактики и лечения ИБС, проводимых с помощью статинов и сопоставимых с ними по степени снижения липидов холестирамина или шунтирования тонкого кишечника, показало, что терапевтическое действие при применении статинов наступает на 2 года раньше и эффект их выше. Более весомые результаты, полученные при лечении статинами, объясняются наличием у них не только антихолестеринемического, но и множеством других полезных эффектов. Полезные свойства статинов, не зависящие от их влияния на липиды плазмы, получили название плейотропных (от греческих «pleio» - «множественный», и «tropos» - «действие»). Плейотропные эффекты статинов проявляются уже в первые 3–4 месяца лечения: обеспечивают положительное влияние на функцию эндотелия, оказывают антиишемический, антитромботический, антиаритмический, антиатерогенный и другие эффекты. Благодаря этому спектр показаний к назначению статинов при лечении ССЗ расширяется. Известно, что статины вызывают существенное уменьшение повышенных значений ХС в плазме (рис. 4). Повышенные уровни ЛПНП могут быть снижены на 30–40%. Этот эффект может быть усилен при дополнении СЖК или ингибиторов абсорбции ХС, таких как эзитимиб. Фракция ЛПВП может ум