Статины в кардиологической практике

Постникова С.Л. Заболевания сердечно-сосудистой системы на протяжении последних десятилетий прочно занимают лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности как в мире, так и в Российской Федерации. В глобальной мировой практике лечения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями отчетливо прослеживается тенденция профилактики развития атеросклероза и его осложнений, которая подтверждается, в частности, неуклонным снижением летальности при ишемическом инсульте. Однако в России происходит рост числа таких смертей. Улучшить сложившуюся ситуацию, несомненно, можно только при активной профилактике атеросклероза и его осложнений в максимально ранние сроки. Статины (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы) являются препаратами выбора для профилактики атеросклеротических заболеваний. На сегодняшний день они закономерно стали одними из самых продаваемых лекарств в мире. К настоящему времени накоплен большой опыт применения статинов в клинической практике. Чуть более 10 лет назад, в 1994 году закончилось первое исследование 4S, после которого стало ясно, что статины реально могут увеличивать продолжительность жизни больных с коронарным атеросклерозом. Тогда анализировались результаты наблюдения за 4444 пациентами (мужчины и женщины в возрасте от 35 до 70 лет), имевшими ИБС и уровень общего холестерина (ОХС) на фоне гиполипидемической диеты от 5,5 до 8 ммоль/л. Пациенты рандомизировались в группы плацебо и симвастатина в стартовой дозе 20 мг/сут. Дозу симвастатина корректировали через 12 недель и 6 месяцев, и у некоторых больных она была увеличена до 40 мг/сут. Наблюдение за больными продолжалось в среднем 5,4 лет. Главным результатом исследования явилось высокодостоверное снижение риска общей смерти на 30% и сердечно-сосудистой смерти – на 42%. На сегодняшний момент в рандомизированных контролируемых многоцентровых исследованиях обследовано более 100000 больных, которые наблюдались до 10 лет, и доказана эффективность различных статинов: в первичной и вторичной профилактике ИБС, при остром коронарном синдроме (ОКС), при стабильной стенокардии, в том числе и у больных старше 70 лет, при других заболеваниях, сочетающихся с развитием атеросклероза (артериальной гипертонии, сахарном диабете и др.). Создано много новых препаратов, относящихся к этому классу лекарственных средств. Каковы же целевые уровни липидов, достижение которых является необходимым условием эффективной липидснижающей терапии? Международные кардиологические организации в 2001-2003 годах и Всероссийское научное общество кардиологов в 2004 году разработали рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике. В этих рекомендациях наиболее низкие целевые уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) установлены для больных ИБС и для лиц, имеющих ее эквиваленты – атеросклероз сонных, периферических сосудов, сахарный диабет 2 типа. Сравнительно недавно в 2004 году экспертами Национальной образовательной программы по холестерину США было предложено снизить целевой уровень ХС ЛПНП для больных ИБС и ее эквивалентами до 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) (табл. 1). В настоящее время предъявляются высокие требования к статинам. Кроме высокой эффективности, необходимы и доказательства безопасности этих лекарственных средств, особенно после того, как выяснилось, что применение одного из ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы церивастатина связано с повышенным (в сравнении с другими препаратами из этой группы) риском развития рабдомиолиза. Аторвастатин является на данном этапе наиболее распространенным и наиболее изученным средством из группы статинов. Этот препарат обладает высокой гипохолестеринемической активностью, существенно снижает уровень триглицеридов. В крупных испытаниях изучена эффективность и безопасность разных доз препарата, в том числе и максимальной дозы 80 мг. Многие современные представления о показаниях к применению статинов и целевых уровнях липидов основаны именно на результатах недавно закончившихся исследований с использованием аторвастатина. Еще в испытании MIRACLE было показано, что применение аторвастатина при ОКС, независимо от исходного уровня липидов, способно позитивно повлиять на клиническое течение заболевания. В исследовании PROVE IT-TIMI 22 (PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis In Myocardial Infarction 22) сравнивался интенсивный и умеренный режим применения статинов. В это исследование были включены 4162 больных (средний возраст 58 лет, 22% – женщины), госпитализированных по поводу ОКС с признаками острого инфаркта миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST или без него или нестабильной стенокардии в течение предшествующих 10 дней. Другие критерии включения: стабильное состояние, выполнение запланированной чрескожной реваскуляризации миокарда, исходная концентрация ОХС <6,21 ммоль/л, при длительном применении гиполипидемической терапии – <5,18 ммоль/л. За время наблюдения и лечения (в среднем – 2 года аторвастатином 80 мг/сут. или правастатином 40 мг/сут.) медиана уровня ХС ЛПНП достоверно уменьшилась в группе умеренного и интенсивного режима терапии с 2,74 до 2,46 и 1,60 ммоль/л соответственно. Основной показатель, по которому сравнивалась эффективность изучавшихся вмешательств, объединял случаи смерти от любой причины, ИМ, документированную нестабильную стенокардию, требовавшую госпитализации, процедуры реваскуляризации миокарда (выполненные в пределах 30 дней от рандомизации) и инсульты. Эти события произошли у 26,3% больных в группе правастатина и у 22,4% – в группе аторвастатина (снижение риска на 16%). По сумме таких событий, как смерти, ИМ и срочные реваскуляризации миокарда, различие составило 25%. Превосходство высокой дозы аторвастатина над стандартной правастатина проявилось уже через 30 дней и сохранялось на протяжении всего испытания. Это превосходство аторвастатина (более интенсивного режима терапии) отмечено во всех подгруппах, анализ результатов в которых был запланирован заранее: среди мужчин и женщин, больных нестабильной стенокардией и ИМ, больных сахарным диабетом и без него. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности раннего применения при ОКС интенсивной гиполипидемической терапии (аторвастатин 80 мг/сут.), направленной на достижение более низких уровней ХС ЛПНП. В другом исследовании – REVERSAL (REVERSing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) сравнивалось влияние интенсивного и умеренного режимов терапии теми же препаратами на выраженность коронарного атеросклероза. В исследование были включены 657 больных с клиническими проявлениями ИБС, ангиографическими признаками стеноза коронарных артерий (КА) >20% и уровнем ХС ЛПНП от 3,2 до 5,4 ммоль/л (125-210 мг/дл). За 4 недели до начала исследования все больные прекращали прием любых гиполипидемических препаратов, а затем в течение 2-недельного вводного периода все они получали плацебо. После этого больные получали либо правастатин 40 мг/сут. (умеренный режим терапии статинами, 329 больных), либо аторвастатин 80 мг/сут. (интенсивный режим, 328 больных). Основным критерием оценки различных режимов терапии статинами являлось процентное изменение общего объема атером, а дополнительным – изменение процентного объема атером и номинального изменения объема атеромы, оцениваемое в 10 последовательных поперечных сечениях коронарных артерий с наибольшим и наименьшим объемом атеромы с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования, которое выполнялось в начале исследования и через 18 месяцев. Каждые 3 месяца контролировались липиды крови. Результаты повторного внутрисосудистого ультразвукового исследования были получены у 502 больных: 249 из группы правастатина и у 253 из группы аторвастатина. При сравнении полученных показателей выявлено статистически значимое замедление прогрессирования атеросклероза коронарных артерий в группе аторвастатина. За время наблюдения средний исходный уровень ХС ЛПНП, составлявший в обеих группах 3,89 ммоль/л (150,2 мг/дл), статистически значимо снизился до 2,85 ммоль/л (110 мг/дл) в группе правастатина и до 2,05 ммоль/л (79 мг/дл) в группе аторвастатина. Оба режима гиполипидемической терапии хорошо переносились больными. В группе аторвастатина и правастатина повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови в 3 и более раза по сравнению с верхней границей нормы наблюдалось у 2,3 и 1,6% соответственно, а частота повышения уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) в обеих группах составляла 0,6%. Ни у одного больного не было отмечено повышения уровня креатинфосфокиназы (КФК) в 10 раз и более по сравнению с верхней границей нормы. В исследовании REVERSAL впервые было показано, что прием аторвастатина в дозе 80 мг/сут. более эффективен для профилактики атеросклероза коронарных артерий, чем прием правастатина в дозе 40 мг/сут. В исследовании TNT (Treatment to New Targets) планировалось оценить клиническую эффективность более низких уровней ХС ЛПНП у больных стабильными формами ИБС. Пациенты с клиническими проявлениями ИБС и уровнем ХС ЛПНП не более 3,4 ммоль/л получали либо 10 либо 80 мг аторвастатина в сутки. Длительность лечения и наблюдения за больными составила около 5 лет. Итоговые средние уровни ХС ЛПНП составили 2,0 и 2,6 ммоль/л в группах, лечившихся аторвастатином 80 и 10 мг/сут. соответственно. Критерием эффективности клинической терапии в исследовании TNT считалась частота возникновения основных сердечно-сосудистых событий, к которым относили фатальный и нефатальный ИМ, инсульт и состояние после реанимации. В группе больных, получавших 80 мг аторвастатина в сутки, такие события произошли у 8,7% больных, а в группе сравнения – у 10,9% пациентов. Таким образом показано, что режим интенсивной липидснижающей терапии (аторвастатин 80 мг/сут.) у больных со стабильной стенокардией и исходным уровнем липидов крови, близким к целевому на сегодняшний день при ИБС, позволяет достоверно уменьшить риск основных сердечно-сосудистых катастроф на 22%, обеспечивая существенное клиническое преимущество при сравнении с менее активным лечением (аторвастатин 10 мг/сут.). Значимое снижение риска смерти от ИБС (на 22%) в группе интенсивного режима лечения статинами не изменило показатель относительного риска смерти от любой причины, так как сердечно-сосудистые заболевания не были ведущей причиной смерти в исследовании TNT. Более интенсивная липидснижающая терапия оказалась предпочтительной в профилактике повторного ИМ. В исследовании IDEAL сопоставлялась клиническая эффективность (частота смерти от ИБС, документированный нефатальный ИМ и состояние после остановки сердца и успешной реанимации) терапии высокими дозами аторвастатина 80 мг/сут. или обычной дозой симвастатина 20 мг/сут. За время 5-летнего наблюдения и лечения средний уровень ХС ЛПНП в группе аторвастатина составил 2,1 ммоль/л, а в группе симвастатина – 2,69 ммоль/л. Достоверного различия между группами при анализе первичной конечной точки выявлено не было, однако в группе аторвастатина риск развития нефатального ИМ был меньше на 17%. Многие зарубежные и отечественные кардиологи сходятся во мнении, что результаты вышеописанных исследований демонстрируют достижение определенного предела в снижении уровня ХС ЛПНП и дальнейшее снижение уже не сопровождается ожидаемым улучшением важнейших клинических показателей (прежде всего – снижением летальности). Очень важным результатом проведенных исследований стало подтверждение безопасности высоких доз аторвастатина. Единственным отличием групп больных, в которых проводилась агрессивная гиполипидемическая терапия аторвастатином (80 мг/сут.), была несколько большая частота повышения активности активности печеночных ферментов. В исследовании PROVE IT-TIMI 22 повышение уровней АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы составило у больных в группе правастатина 1,1%, а в группе аторвастатина – 3,3% (различия достоверны). Случаев рабдомиолиза не было, но статины отменялись из-за миалгии или повышения уровня КФК у 2,7% больных, получавших правастатин, и у 3,3% больных, лечившихся аторвастатином (р=