Современные подходы к терапии

рака поджелудочной железы Базин И.С., Гарин А.М. Прогресс в лечении многих злокачественных новообразований, к сожалению, практически не коснулся рака поджелудочной железы (РПЖ). Ни хирургические, ни терапевтические методы лечения не позволяют продолжительное время контролировать болезнь у большинства заболевших. Периодические переоценки проблемы важны для постановки новых задач, констатации современных возможностей лечения, их лучшего использования в практике. Следует признать, что современные наиболее значимые достижения в этой области связаны с пониманием молекулярно-генетических изменений при РПЖ. Это позволяет надеяться, что медики научатся раньше диагностировать РПЖ, идентифицируют факторы риска, получит развитие таргетная терапия. Мировая онкологическая статистика, представленная МАИР за 2002 год, свидетельствует о том, что РПЖ по заболеваемости занимает 13-е место для обоих полов, а по смертности – 8-е. В абсолютных цифрах диагностировано 232306 вновь заболевших, умерло 227023. Соотношение смертности к заболеваемости близко к единице – 0,98. Такое соотношение не описывается ни для какой иной опухоли. Практически заболеваемость и смертность одинаковы. [Parkin et al., 2005]. В России в 2002 году зарегистрировано 13002 новых случаев РПЖ (3,2% от всех опухолей у мужчин и 2,6% от всех опухолей у женщин). В структуре вновь выявленных опухолей РПЖ у мужчин занимает 11-е место, у женщин 13-е. В стандартизованных показателях заболеваемость у мужчин 8,3/100000, у женщин – 4,1/100000. Средний возраст мужчин – 63,6 лет, женщин – 66,5 лет. По темпам прироста за 7 лет (с 1995 по 2002 год) заболеваемость уменьшилась у мужчин на 7,9%, у женщин – на 6,8%. Умерло в 2002 году 13762 больных у мужчин – 4,5% от общей онкологической смертности, у женщин – 5%. В стандартизованных показателях смертность составляет 8,6/100000 для мужчин (средний возраст 63,5 года) и 4,4/100000 для женщин (средний возраст – 70 лет). К факторам риска развития РПЖ следует отнести: курение, потребление большого количества ненасыщенных жирных кислот, химические агенты (дериваты бензидина, бетанафтиламинов, нитрозоаминов, металлическая пыль, различные растворители ДДТ и др.) [Brentnall et al., 1999; Boyle et al., 1996; Kastan et al., 1991; Howe et al., 1996]. Предрасполагающими состояниями для возникновения РПЖ являются хронические воспалительные заболевания поджелудочной железы, гастрэктомии или резекции желудка, проведенные по поводу пептических язв, доброкачественных опухолей желудка, которые в 3-5 раз повышают риск развития РПЖ [Gullo et al., 1994 Lovenfels et al, 1993; Talamini et al., 1999]. Более подробно следует остановиться на молекулярно-биологических изменениях, развивающихся при РПЖ: 1. Мутации 12 кодона К-ras онкогена встречаются у 90-95% больных РПЖ. Установлено, что дефекты К-ras ответственны за активацию транскрипционного фактора NFkb, что ведет к торможению апоптоза [Sonenshein, 1997], снижению генного контроля за кодированием белков, стимулирующих образование метастазов, усилению радиорезистентности и лекарственной устойчивости клеток РПЖ. Изучая вопрос о прогностическом значении К-ras мутации, японские исследователи попытались выяснить в группе больных с не очень распространенным РПЖ, кто имеет хоть небольшие шансы выжить. Из 35 больных у 27 был выделен мутированный ген К-ras из белков плазмы. Медиана выживаемости этой группы больных – 8,2 месяцев, а 8 пациентов с необнаруженной мутацией этого гена – 12,5 мес. У 6 из 9 (67%) леченных с эффектом больных мутированный ген исчез из плазмы [Nakamori et al., 1999]. Мутированный ras онкоген также ответственен за активацию выработки васкулярного эндотелиального фактора роста, стимулирующего ангиогенез в опухоли поджелудочной железы. [Rak et al., 1995]. 2. У 85% больных РПЖ инактивирован супрессорный ген р-16 – вследствие мутации, делеции одного или двух аллелей или гиперметилирования (9-ая хромосома, короткое плечо), что ведет к потере контроля за клеточным циклом и нарушения регуляции клеточного роста из-за сдерживающего влияния р-16 на циклин D1/CDK-4 комплекс. 3. Гипоэкспрессия или делеция супрессорного гена DPC4 (Smad 4) обнаружена у 50-55% больных РПЖ. Вследствие инактивации этого гена клетки перестают отвечать на негативную сдерживающую регуляцию пролиферации со стороны TGFb – трансформирующего фактора роста b. 4. Мутации супрессорного гена р-53 в стабильных доменах на участках пурин-пурин, пиримидин-пиримидин обнаружены у 75% больных РПЖ, в коротком плече 17-й хромосомы (потеря одного аллеля или инактивация обоих). В норме р-53 реагирует на повреждение ДНК остановкой клеточного цикла и стимуляцией апоптоза. В связи с инактивацией р-53 пролиферация опухолевых клеток продолжается, несмотря на дефекты ДНК, снижается дифференцировка клеток. 5. Мутация BRCA2 обнаруживается у 5-7% больных РПЖ в 13-й хромосоме. Делеция этого гена ведет к связыванию белка Rad-51, который в норме вовлечен в процесс исправления дефектов ДНК. 6. При РПЖ обнаружена гиперэкспрессия рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), в частности, одного из рецепторов этого семейства Her2/neu в 30-40% случаев. Активация рецепторов этого фактора роста ведет к уменьшению апоптоза, усилению клеточного деления, стимуляции ангиогенеза, потере дифференцировки. 7. Гиперэкспрессируются также рецептор 1 фибробластного фактора роста – стимулятора эндотелия и ангиогенеза, трансформирующего фактора роста альфа (митоген эндотелия) и инсулиноподобного фактора роста. Гиперэкспрессией этих факторов объясняют скоротечность и злокачественность РПЖ. Упомянутые молекулярные изменения при РПЖ становятся мишенями таргетной терапии. Стандартом хирургического лечения РПЖ является выполнение гастропанкреатодуоденальной резекции (ГПДР). Радикальные операции при раке поджелудочной железы технически очень сложны и должны выполняться в крупных центрах высококвалифицированными хирургами. При современной технике операции послеоперационная летальность, не превышает 4%. ГПДР – не выполняется при инвазии опухолью сосудов (нижней полой вены, аорты, верхней брыжеечной артерии). По данным материалов 8 клиник [Douglass et al., 1997] в 90-х годах прошлого века из 437 больных, подвергнутых ГПДР, послеоперационная летальность составила 12,3%, 1 год прожили 43,1%, 5 лет – 16,7%. Резектабельными оказались 21% . В другом обзоре (13 сообщений) подводятся итоги выполнения панкреатодуоденальных резекций у 1238 больных. Средняя их выживаемость равна 15,5 месяцам. 5 лет выжили 11,1% [Pisters et al., 1998]. Шанс выжить после гастропанкреатодуоденальной резекции имеют больные, у которых по краям резекции не определяются опухолевые клетки. Большинство больных РПЖ нерезектабельны. Хирургия, тем не менее, используется с паллиативными целями у многих больных для контроля желтухи, непроходимости, болей. Неудовлетворительные результаты хирургического лечения РПЖ (у 50-80% пациентов возникают метастазы) привели к развитию комплексного подхода в лечении этой болезни. Понятно стремление онкологов с помощью химио-лучевого лечения снизить число рецидивов болезни и повысить показатели выживаемости. EORTC провела исследование на 114 оперированных больных. Медиана выживаемости составила 17,1 мес. в химио-лучевой группе и 12,6 мес. в группе наблюдения. 2 года выжили 37% и 23% соответственно [Klinkenbijl et al., 1999]. Крупное рандомизированное исследование выполнено ESPAC (Европейская исследовательская группа панкреатического рака). Рандомизировано 289 больных. Программа лучевой терапии 50 Gy. проводилось 6 циклов химиотерапии фторурацилом. Применялись дозы фторурацила (FU) 425 мг/м2 и (LV) 20 мг/м2 ежедневно в первые 5 дней, каждые 28 дней. Медиана выживаемости составила 21,6 мес. в химио-лучевой группе и 16,9 мес. в контроле [Neoptolemon et al., 2004]. Интересный анализ проведен Yeo et al, 1992. 174 больных были рандомизированы на химио-лучевую группу и группу наблюдения. Медиана выживаемости химиолучевой группы составила 19 мес, в контроле – 13,5 мес. В опытной группе выживаемость 1 год – 68%, 2 года – 39%. При мультивариантном анализе в группе получавших облучение + FU, если до операции опухоль была 3 см и меньше, медиана выживаемости составляла 26 мес., а 2-х годичная выживаемость – 53%, при опухолях больше 3 см – соответственно 14,5 мес и 25%. Больные с наличием опухолевых клеток в зоне разреза жили в среднем 15 мес., 2-годичная выживаемость – 28%, больные, у которых не были найдены опухолевые клетки на разрезе, жили в среднем 18,5 мес., 2 года – 40%. Пациенты с опухолевым вовлечением регионарных лимфоузлов выжили 2 года в 34%, медиана выживаемости у них составила 16,5 мес., без поражения лимфоузлов – соответственно 43% и 19,5 мес. Совершенно необычные результаты послеоперационной терапии, состоящей из DDP 10 мг/м2 – еженедельно, a-интерферона 3 млн. ед. подкожно через день, FU 200 мг/м2 в день инфузия 5 недель и облучение 50 Gy – 25 фракций, были сообщены Nukui, Picozzi в 2002 г. Их материал – 53 больных с вовлеченностью лимфоузлов в 85%. У одной трети пациентов были опухолевые клетки на линии разреза, 2 года выжили 84%, 3 года 54%. В 2003 году эти же авторы представили дополнительную информацию – медиана выживаемости составила 46 мес., 1, 2 и 5 лет выжили 88%, 53% и 49%. Неоадъювантное химио-лучевое лечение резектабельного РПЖ используется не столь широко. В Японии в 1994 г. завершено исследование по сравнению неоадъювантной лучевой терапии ( 50 Gy при наружном облучении) и последующей операции с контрольной группой, в которой больные только оперировались. Всего под наблюдением находилось 54 пациента. Достоверной разницы в выживаемости 3 и 5 лет не установлено. Чуть лучше была одногодичная выживаемость в лучевой группе и уменьшение локальных рецидивов в течение 1,5 лет после операции. [Ishikawa et al., 1994]. Тема неоадъювантной терапии РПЖ разрабатывалась в МD Андерсон Раковом центре в Хьюстоне. В качестве предоперационного лечения применялась комбинация FU+Tax+GEM + обл. (30 Gy и 50 Gy). Медиана выживаемости – 21 мес., в хирургическом контроле – 12 мес. [Pisters, 2002]. Новый режим, который сейчас изучается, предусматривает 5 циклов Гемзара и цисплатина 1 раз в 2 недели, затем в течение 3 недель облучение (30 Gy – 3 фракции) и еще 4 дозы Гемзара. Операция выполняется на 16-ой неделе. По предварительным результатам медиана выживаемости у 58 больных превысила 30 месяцев. [Wolff et al., 2002]. Накоплен опыт интраоперационного облучения при РПЖ. Начальные токсикологические исследования проведены в Японии. Переносимой оказывается однократная доза в 20-25 Gy при облучаемом объеме менее 100 см3 [Abe et al., 1980]. Интраоперационное облучение, как компонент комплексного лечения, сравнивалось с наружным облучением. При этом первые больные выжили 1 год в 82%, а вторые в 48%, 2 года соответственно 66 и 20% [Carton et al., 1993]. Czito et al., (2001) обобщает опыт 3 американских клиник по дооперационному (20 Gy), интраоперационному (15-20 Gy) и послеоперационному облучению (30-40 Gy) больных. В Массачусетском госпитале из 27 больных рецидивы возникли в 36%, медиана выживаемости составила 16,5 мес., 2 года выжили 28%. В Мейо клинике из 56 больных рецидивы возникли в 35%, медиана выживаемости составила 10,5 месяцев, 2 года выжило 6%. В Университете Джефферсона из 49 больных рецидивы возникли в 31%, медиана выживаемости составила 16 мес., 2 года выжило 22% больных. Рак поджелудочной железы относится к химиорезистентным опухолям. Из-за скоротечности и фатальности заболевания главными критериями оценки терапевтических воздействий считаются медиана выживаемости и проценты одно- и двухгодичной выживаемости. В обзоре 1999 года (di Magno et al.) утверждается, что только 2 химиотерапевтических препарата – фторурацил и гемцитабин – способны в режиме монотерапии превысить медиану выживаемости в 5 месяцев. Этот список можно дополнить митомицином, доцетакселом, капецитабином, S-1, иринотеканом. Учитывая слабую чувствительность РПЖ к химиопрепаратам, главным методиче