Современные макролиды в лечении инфекций дыхательных путей

Белобородов В.Б. Введение Появление антибиотиков в ХХ веке привело к значительному снижению тяжести и летальности бактериальных инфекций. Однако в последние годы рост резистентности возбудителей инфекций к антибиотикам становится актуальной проблемой здравоохранения. Одной из причин роста резистентности микробов является неправильное применение антибиотиков. Примером нерационального использования антибиотиков является их применение при вирусных инфекциях, неправильная дозировка или продолжительность лечения, применение препаратов широкого спектра при возможности назначения препаратов узкого спектра, низкая комплаентность пациентов. Комплаентностью называется желание пациента строго следовать назначениям врача. Проявлениями низкой комплаентности могут быть пропуск или необоснованное прекращение приема препаратов, что особенно часто наблюдается при применении продолжительных курсов лечения, возникновении осложнений или побочных эффектов, связанных с приемом препарата. Все эти причины приводят к снижению дозы препарата, а следовательно, его концентрации в крови, что создает благоприятные условия для селекции резистентности в микробной популяции. Разработка новых антибиотиков, позволяющих повысить комплаентность, может существенно снизить вероятность развития резистентности. Инфекции дыхательных путей и пенетрация антибиотиков Первичной локализацией инфекционного процесса при бронхите является область контакта слизистой дыхательных путей и ткани легких. При пневмонии в воспалительный процесс вовлекаются альвеолы и более глубоко расположенные ткани легкого. Эти особенности локализации инфекционного процесса могут существенно ухудшать процесс пенетрации антибиотика в ткани дыхательной системы [1]. На начальных этапах развития инфекций нижних дыхательных путей важным компонентом становится жидкость, омывающая эпителиальные клетки, и тонкий слой клеток, выстилающих альвеолы [1-3]. Этот слой клеток контактирует с эпителиальными клетками бронхов и отделен от крови эндотелием капилляров. Поэтому эндотелий капилляров является барьером для пенетрации антибиотиков в жидкость, омывающую эпителий альвеол [2]. Антибиотики могут достигать эффективной концентрации в экстрацеллюлярном пространстве при лечении инфекций, вызванных бактериями, которые обычно располагаются внеклеточно (например, S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis) [4]. Однако возбудителями внебольничных инфекций нижних дыхательных путей могут быть M. pneumoniae, C. pneumoniae и L. pneumophila. Эти бактерии локализуются внутриклеточно и могут выживать и размножаться внутри клеток миелоидного ряда. Альвеолярные макрофаги являются важнейшим противоинфекционным барьером легких, ответственным за клиренс бактерий, попадающих в нижние дыхательные пути вместе со вдыхаемым воздухом [5]. Эти же клетки могут поражаться возбудителями, которые способны персистировать или размножаться внутриклеточно [1,2,6]. Обычно антибиотики из крови пенетрируют в пространство альвеол, а затем диффундируют через клеточную мембрану, попадая во внутриклеточное пространство. Азитромицин и другие макролиды Антимикробное действие. Все макролидные антибиотики имеют один механизм антимикробного действия, заключающийся в ингибировании синтеза рибонуклеиновой кислоты на этапе элонгации чувствительных микроорганизмов. Они обратимо связываются с 50S субъединицей рибосом, что приводит к блокированию транспептидазной или транслокационной реакции. Кроме того, они способны ингибировать образование 50S субъединицы рибосом, подобно линкозамидам и стрептограмину В. Макролиды обладают широким спектром антимикробной активности, который включает грамположительных и грамотрицательных возбудителей инфекций дыхательных путей, актиномицет, микобактерий, атипичных возбудителей пневмонии (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia sp, Coxiella burnetii). Фармакологические особенности. Азитромицин является 15-членным макролидом, относящимся по химической структуре к классу, который называется «азалиды» [4]. Продолжительность полужизни препарата составляет 68 часов. Т.е. концентрация, которая достигается после применения препарата, снижается в два раза через указанный промежуток времени. Этот показатель существенно превышает таковой эритромицина и кларитромицина [7]. Именно поэтому у взрослых пациентов с инфекциями дыхательных путей обычно применялся следующий курс азитромицина: в первый день 500 мг однократно внутрь, со 2 по 5-е сутки - по 250 мг однократно внутрь. Внутрилегочная фармакокинетика азитромицина была изучена у добровольцев при 5-дневном режиме дозирования [8]. Сывороточная концентрация азитромицина оказалась очень низкой во все периоды наблюдения (рис. 1): на 5 и 10-е сутки лечения средняя сывороточная концентрация азитромицина составила соответственно 0,054±0,008 мкг/мл и 0,015±0,005 мкг/мл. Концентрация азитромицина в жидкости, омывающей альвеолы, измерялась каждые 4 часа и к 5 суткам лечения достигала максимума (3,12±0,93 мкг/мл). Точно так же максимум средней концентрации азитромицина (464±65 мкг/мл) в альвеолярных макрофагах был достигнут к 5 суткам. Высокая концентрация азитромицина в жидкости, омывающей альвеолы и в тканевых макрофагах обнаруживалась на 7 и 21-е сутки после начала лечения. Подобно кларитромицину, концентрация азитромицина в легочной ткани многократно превышала его концентрацию в плазме и сыворотке. Поддержание высокой тканевой концентрации азитромицина позволяет сокращать продолжительность приема препарата для лечения инфекций дыхательных путей. Однако в отличие от кларитромицина максимальная внутриклеточная концентрация азитромицина не достигалась немедленно и требовала приема препарата в течение нескольких суток. Проблема интерпретации предполагаемой клинической эффективности Проведено большое количество исследований антибиотиков, в которых подтверждена высокая корреляционная зависимость микробного киллинга, фармакокинетических и фармакодинамических показателей и клинической эффективности. Процесс микробного киллинга и фармакокинетический/динамический анализ определяются на основании изучения концентрации препарата в плазме. Все антибактериальные препараты в отношении фармакокинетических/динамических параметров условно разделены на 2 группы: препараты с киллингом микробов зависящим (аминогликозиды, фторхинолоны, макролиды) или не зависящим (b-лактамы) от концентрации препарата в плазме. Обычно макролиды относят к первой группе препаратов. Однако для эритромицина и кларитромицина важнейшим фармакодинамическим показателем, предсказывающим высокую клиническую эффективность, является показатель отношения периода превышения минимальной подавляющей концентрации антибиотика в плазме (T>MПК) ко всему периоду между введениями препарата. Необходимо отметить, что с формальной точки зрения этот показатель относит эти препараты к группе антибиотиков, эффективность киллинга которых не зависит от концентрации, что является противоречием для сказанного ранее. В отличие от них клиническая эффективность азитромицина больше соответствует отношению площади под фармакокинетической кривой и минимальной подавляющей концентрации (AUC/МПК) [7,9]. Это соответствует отнесению азитромицина к группе препаратов с концентрационно-зависимым киллингом. Поэтому при применении экспериментальных моделей с целью прогнозирования клинической эффективности макролидов в лечении инфекций дыхательных путей возникают серьезные теоретические проблемы. Оба показателя T>MПК и AUC/МПК получают в процессе экспериментальной работы in vitro или на моделях у животных с использованием концентрации препарата в «плазме». Однако, как было показано ранее, концентрация кларитромицина и азитромицина в жидкости, омывающей альвеолы, и в альвеолярных макрофагах существенно выше, чем в плазме. При применении моделей, учитывающих только фармакокинетику в плазме, без учета тканевой концентрации, можно существенно снизить прогнозируемую клиническую эффективность макролидов. Однако до настоящего времени фармакодинамические модели, в которых применяются показатели тканевых концентраций в легких, не разработаны, что и представляет теоретическую проблему прогнозирования клинической эффективности на существующих моделях [10]. Противоречия проблемы резистентности к макролидам Распространенность резистентности. Эпидемиологические исследования, проведенные в США, выявили тенденцию к росту резистентности возбудителей инфекций дыхательных путей к макролидам в 2001-2002 годах, наиболее высокая резистентность была у S. pneumoniae (до 30%). Глобальный мониторинг резистентности (программа SENTRY) с 1997 года указывает на регионарную вариабельность резистентности пневмококков (10,4-38,6%) и низкую резистентность H. influenzae и M. catarrhalis (~1%) к макролидам [11]. Резистентность к макролидам реализуется двумя основными механизмами. Примерно 25% резистентности к макролидам определяется метилированием областей связывания антибиотика в бактериальных рибосомах в результате экспрессии генов эритромицин-резистентной метилазы (erm) [11,12,13]. Этот механизм резистентности обычно определяет высокий уровень резистентности с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) 64 мкг/мл и выше [14]. Другим механизмом резистентности грамположительных кокков является целенаправленный выброс макролидов из микробной клетки в результате экспрессии генов макролидного эффлюкса (mef), который эффективно удаляет 14- и 15-членные макролиды [14-16]. Этот механизм приводит к резистентности низкого уровня (МПК 1-32 мкг/мл). Клиническое значение резистентности к макролидам до настоящего времени широко обсуждается. Неэффективность лечения макролидами, связанная с резистентностью, пока не очень высока [17-19]. В одной публикации описаны 3 пациента с инфекцией, вызванной резистентной (MПК, 8-16 мкг/мл) к макролидам флорой, среди 41 больного, госпитализированного с пневмонией и бактериемией, вызванной пневмококками [18]. В другом исследовании больных пневмонией с бактериемией, вызванной S. pneumoniae, проведено сравнение результатов лечения 86 пациентов, возбудители которых интерпретировались, как резистентные или промежуточнорезистентные к эритромицину, и 141 пациента с возбудителями, чувствительными к эритромицину. Было показано, что массивная бактериемия более часто наблюдалась у пациентов с флорой, резистентной к эритромицину [19]. Однако не было выявлено определенного механизма резистентности, который обязательно приводил бы к клинической неэффективности препаратов. Таким образом, нет данных о том, что рост резистентности флоры приводит к снижению эффективности обычных режимов лечения маколидами за исключением пациентов с массивной бактериемией, что характерно для тяжелого течения инфекции и требует других режимов антибактериальной терапии. Роль комплаентности применения антибиотиков и пути ее оптимизации Влияние комплаентности и завершенности лечения на резистентность флоры к антибиотикам являются проблемой, которая до настоящего времени нуждается в исследовании. В мета-анализе 76 исследований (1987-2000 гг.), посвященных комплаентности приема различных препаратов (не только антибиотиков), в целом комплаентность составила 71%, а своевременность приема препаратов - 59%. Комплаентность приема препарата снижалась с увеличением кратности приема в течение суток, а своевременность приема препаратов снижалась еще в большей степени (табл. 1) [20]. Если препарат назначался один раз в сутки, комплаентность достигала 100%, что позволило снизить продолжительность лечения (<7 суток) [21]. У пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей обычно комплаентность была высокой, что может быть связано с выраженностью симптоматики и относительно высокой стоимостью препаратов. Нарушения комплаентности могут повторяться, если у пациента складывается впечатление о том, что несоблюдение правил приема препарата, задержка с начало приема препарата, задержка лечения вообще, несоблюдение кратности приема препарата (в том числе периода между приемом препарата) и раннее прекращение лечения не влияют на эффективность лечения в целом. Фа