Современная терапия болезни Бехчета

Алекберова З.С., Елонаков А.В., Голоева Р.Г. Болезнь Бехчета (ББ) – воспалительное мультисистемное заболевание из группы васкулитов. Наряду с основной триадой – афтозный стоматит, язвы гениталий и увеит, у больных наблюдаются другие органные проявления, среди которых поражение желудочно–кишечного тракта, центральной нервной системы, крупных сосудов, кожи, реже – суставов, легких. Повторные обострения увеитов могут привести к полной потере зрения. Будучи, по сути, хроническим заболеванием, ББ характеризуется обострениями и ремиссиями, во время которых тактика может меняться, но главное то, что терапия осуществляется фактически пожизненно, хотя и не всегда с удовлетворительным результатом. Подчеркивается, что лечение в значительной степени зависит от тяжести заболевания у каждого отдельного больного [1]. При этом следует учитывать и другие известные факты, например, заведомо плохой прогноз у мужчин, заболевших в возрасте до 25 лет. Ранняя диагностика и адекватное лечение – главные условия, позволяющие уменьшить развитие серьезных проявлений ББ, таких как полная потеря зрения и поражение ЦНС. В терапии ББ поражает широкий спектр применяемых препаратов, что во многом определяется многообразием клинических проявлений самого заболевания (от относительно легких до крайне тяжелых в прогностическом отношении симптомов) и вариабельностью естественного течения ББ. Lee S. и соавт. (2001) [2], располагающие большим клиническим материалом, подчеркивают, что комбинированное использование препаратов более эффективно по сравнению с монотерапией. Терапевтическая модальность позволяет снизить побочные эффекты, как правило, возникающие при длительном применении любого лекарственного препарата. И далее авторы приводят далеко не полный список медикаментозных средств, используемых при ББ (рис. 1). На примере нескольких международных конференций (с 1999 г.) мы попытались проследить динамику используемых лекарственных препаратов при ББ. Оказалось, что лечению посвящено довольно мало публикаций по сравнению с описанием генетики и клиники заболевания. При этом только в единичных исследованиях проводились двойные слепые плацебо–контролируемые испытания. Но замечена другая закономерность: на смену одним приходят другие препараты. Так, если в 2000–2002 гг. довольно широко применялся интерферон–a 2а (особенно в Германии, Японии), то к 2004 г. публикаций об эффективности последнего становится все меньше. Но появляется значительное число работ, касающихся использования инфликсимаба (антитела к фактору некроза опухоли–a). Определенно нарастает тенденция к назначению комбинированной терапии, причем в самых разных сочетаниях. Например, циклоспорин А с колхицином, с глюкокортикоидами (ГК), с азатиоприном; или циклофосфамида (ЦФ) с метотрексатом, с азатиоприном; или колхицина с ГК, с дапсоном, с сульфасалазином, с азатиоприном, с ЦФ [2]. В недавно опубликованной статье Barnes С. [1] предлагает примерную схему терапевтической тактики при ББ (табл. 1). Из приведенной таблицы следует, что лечебную тактику определяет тяжесть болезни. Выбор препарата и эффект терапии во многом зависит от возможности наблюдать пациента в динамике одновременно разными специалистами. Глюкокортикоиды (ГК). ГК широко используются при ББ с целью подавления воспалительного процесса. Но еще в 1972 г. O’Duffy и соавт. было обращено внимание на то, что и на фоне ГК возможны рецидивы, прогрессирование и даже появление новых симптомов ББ [3]. ГК применяются в разных формах – от локальной до в/венной пульс–терапии, в зависимости от клинических проявлений. Местно ГК (преднизолон 1%, дексаметазон 0,1%, триамцинолон) назначаются в виде капель при небольших обострениях переднего увеита 3–6 раз в день. В тяжелых случаях увеита инстилляции можно осуществлять каждый час с последующим уменьшением процедур с 24 до 12 раз в сутки. Через несколько дней применения количество капель уменьшается под контролем состояния глаза. Через 6–8 недель местная терапия должна быть прекращена. Периокулярные инъекции ГК назначаются при небольшом обострении заднего увеита, вовлечении стекловидного тела и отека макулы. Данная терапия показана также при тяжелом течении переднего увеита и гипопиона (если нет ответа на ГК в каплях). Системно применяются ГК при заднем увеите и панувеите, васкулите сетчатки. Преднизолон назначается в дозе 1–2 мг/кг/сут. или в виде пульс–терапии (по 1 грамму метилпреднизолона в/венно 3 дня подряд). Особенно показана эта терапия при двустороннем поражении глаз. Пульс–терапия ГК используется и при внеглазных проявлениях ББ, таких как нейропсихические, поражение ЖКТ (острый живот, кровотечение), формирование аневризм легочных артерий, асептическом остром менингите и др. В последних случаях ГК сочетают с циклоспорином А или другими иммуносупрессивными препаратами. ГК в виде монотерапии рассматривается только как паллиативное лечение. Считается, что длительного применения высоких доз ГК следует избегать, особенно при вовлечении заднего сегмента глаза, поскольку может возникнуть стероидорезистентность, увеличивается риск тромбозов и ряд других побочных эффектов [4]. Эффективность ГК при ББ постоянно обсуждается в литературе. Недавно была опубликована статья [5], в которой в слепом плацебо–контролируемом исследовании была дана оценка в/мышечному применению метилпреднизолона–ацетата в дозе 40 мг в сравнении с плацебо. Авторы показали, что ГК в данном виде не оказывали положительного влияния на такие проявления ББ, как язвы гениталий и ротовой полости, псевдофолликулит и артрит. Сульфасалазин применяется преимущественно у больных ББ с поражением кишечника [6]. Колхицин при ББ применяется с 1981 г., вплоть до сегодняшних дней. Действие его связывают с тем, что колхицин повышает супероксидазную активность полиморфоядерных лейкоцитов [7]. Мнение об эффективности колхицина при ББ неоднозначно. В одних работах показано положительное влияние на глазную патологию [8], в других подчеркивается, что колхицин не может быть использован как монотерапия при поражении глаз у больных ББ [9]. Вместе с тем в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании (60 мужчин и 56 женщин с ББ) показана высокая эффективность колхицина у женщин с преимущественно слизисто–кожными проявлениями ББ [10]. Мнение большинства исследователей сходится в одном, а именно – в признании необходимости комбинации колхицина с ГК. С того же времени, что и колхицин, началось применение левамизола с целью коррекции дисфункции Т–клеток, но в литературе последних лет сведений о применении этого препарата практически нет. Иммуносупрессивные препараты при ББ используются многие годы, среди них – хлорамбуцил (с 1970 г.), циклофосфамид (с 1969 г.), азатиоприн (с 1974 г.), циклоспорин А (с 1988 г.). Азатиоприн (антиметаболит) – широко назначается больным ББ, поскольку эффективность его в отношении длительного прогноза подтверждена в контролируемых исследованиях [11]. В работах турецких исследователей [12] показано, что раннее назначение азатиоприна перорально по 50–150 мг в сутки уменьшает частоту рецидивов и подавляет воспаление при заднем увеите, способствуя тем самым сохранению зрительных функций и улучшению прогноза заболевания в целом. Подчеркивается не только эффективность, но и безопасность азатиоприна при длительном применении [13]. И хотя считается, что препарат наиболее показан больным с задним увеитом и васкулитом сетчатки, прослежена также его эффективность при кожно–слизистых проявлениях ББ. Хлорбутин – медленнодействующий алкилирующий агент. Назначается с 2 мг в сутки с последующим повышением дозы до 5–12 мг в сутки. Как и азатиоприн, может применяться при поражении глаз и ЦНС, чаще в сочетании с ГК. Широко используется у больных ББ в амбулаторных условиях, но требуется мониторинг за кровью (уровень лейкоцитов не должен снижаться ниже 3000 клеток/мм3). Циклофосфамид – быстродействующий, и по механизму действия сходен с хлорбутином, но более токсичен, чем последний. Лечение начинают с 2 мг/кг/сут. в отсутствие язвенного стоматита. В/венное введение циклофосфамида в виде пульс–терапии (200–400 мг в неделю) в комбинации с преднизолоном показано при поражении глаз, особенно при васкулите сетчатки [14]. Известны побочные эффекты циклофосфамида (развитие геморрагического цистита, легочного фиброза и др.), но поскольку контролируемые исследования у больных ББ не проводились, то и точных сведений относительно частоты этих отрицательных эффектов нет. Интерферон–a – обладает иммуномодулирующими свойствами. Используется при тяжелом рефрактерном увеите, обычно в комбинации с ГК и иммуносупрессантами [15,16]. Приводятся разные схемы применения: у одних авторов доза препарата колеблется от 3 млн. МЕ до 18 млн. МЕ 3 раза в неделю или 6 млн. МЕ в сутки в течение месяца, с постепенным снижением дозировки интерферона. Препарат может использоваться в комбинации с низкими дозами КС. Есть сведения о том, что такая комбинация может привести к полной ремиссии васкулита сетчатки [17]. Группа авторов из Германии [18] в рандомизированном испытании показала, что применение интерферона–a 2a в дозе 6 млн. МЕ п/кожно 3 раза в неделю в течение 3 месяцев уменьшило тяжесть и частоту обострений глазной патологии у 83% больных. Эффект наблюдался и в отношении болезненности и длительности афтозного стоматита: уменьшались болезненность и длительность заживления афт. Хорошие результаты получены в открытом проспективном исследовании рекомбинантного человеческого интерферона–a 2a: после 14–дневного применения этого препарата в дозе 6 млн. МЕ было достигнуто улучшение зрения с полной ремиссией васкулита сетчатки у большинства больных [19]. На фоне лечения интерфероном–a имела место положительная динамика внеглазных проявлений ББ: сократилось число рецидивов суставного синдрома и язв гениталий, папулопустулезных высыпаний и длительность афтозного стоматита [18,20,21]. Вопрос о целесообразности назначения фибринолитической терапии у больных ББ с сосудистыми нарушениями до конца не решен. Поскольку в основе последних у больных лежит острое воспаление эндотелия, а не нарушения в системе коагуляции, и, как следствие, поверхностный или глубокий венозный тромбоз, то применение антикоагулянтов не считается обоснованным [22,23]. Мы сочли целесообразным подробнее осветить результаты применения двух препаратов – циклоспорина А и инфликсимаба, эффективность которых при ББ широко обсуждается в литературе. Циклоспорин А (ЦсА) в 1970 г. был изолирован из двух штаммов грибов. ЦсА – это один из наиболее мощных лекарственных препаратов с селективной иммуносупрессивной активностью, который используется не только в трансплантологии, но и в фармакотерапии многих иммуновоспалительных заболеваний человека. Основными клетками–мишенями для ЦсА являются CD4 Т–лимфоциты, активация которых лежит в основе развития иммунного ответа [24]. В лечении увеитов, в том числе при ББ, ЦсА применяется с 1983 г. Основой для использования препарата в лечении увеита послужили экспериментальные данные Nussenblatt R. и соавт. (1982 г.), согласно которым ЦсА способен подавлять рецидивирующий аутоиммунный увеоретинит [25]. Эффективность ЦсА при ББ продемонстрирована во многих рандомизированных контролируемых исследованиях, чаще – в сочетании с другими препаратами, кортикостероидами, хлорамбуцилом [25,26] и колхицином [27]. В литературе длительность наблюдений ЦсА колеблется от 3 месяцев до 3 лет. Препарат чаще применяется при поражении глаз, при этом показано уменьшение частоты и тяжести обострений, в результате чего улучшаются зрительные функции [28,29,30]. При этом лечении одновременно уменьшаются и другие проявления ББ – кожно–слизистые [28], суставные и язвы гениталий [25]. ЦсА назначается главным образом в дозе 5 мг/кг/сут. перорально, при достижении эффекта – доза должна быть уменьшена до 3 и даже до 1 мг/кг/сут. При полной отмене, как правило, возникает обострение увеита. Нами прослежена эффективность ЦсА у 35 больных ББ с рецидивирующим течением заднего или панувеита, у всех процесс был двухс