Сепсис, вызванный Staphylococcus aureus, и синдром Уотерхауза–Фридериксена у детей

Адем П., Монтгомери Л., Хусейн А., Куглер Т., Аранджелович В., Хумильер М., Бойли–Вавра С., Даум Р. Обзор Staphylococcus aureus все чаще выделяется как причина острого инфекционного заболевания. В статье описаны случаи заболевания троих детей, которые умерли в результате быстро прогрессирующей полиорганной недостаточности, вызванной данной инфекцией. Определенное при вскрытии кровоизлияние в надпочечники было характерным для синдрома Уотерхауза-Фридериксена, обычно связанного с менингококкемией. Среди трех изолятов Staphylococcus aureus, спровоцировавших заболевание у детей, один оказался чувствителен к метициллину, а два других - устойчивы к нему. Генетическое родство, установленное между тремя изолятами, подчеркивает тесную взаимосвязь между видами бактерий Staphylococcus aureus (как чувствительными, так и устойчивыми к метициллину), которые сегодня распространяются в обществе. Staphylococcus aureus - повсеместно распространенный микроорганизм, который вызывает инфекционные заболевания среди людей всех возрастных групп. Более широкое распространение устойчивых к метициллину видов бактерий, которые циркулируют в обществе, и привело к определению нескольких «новых» клинических синдромов. Mongkolrattanothai K. и соавт. недавно описали случаи заболевания 4 пациентов с клиническим синдромом, обозначенным как острый сепсис [1]. Мы определили этот термин, первоначально используемый Shulman S. и Ayoub E. [2], как выделение S. aureus из какого-либо органа, гипотонию (АД сист. ниже пятого процентиля у детей и менее 90 мм рт.ст. у взрослых), дыхательную недостаточность, а также поражение центральной нервной системы, печени, почек, мышечных тканей, кожи, либо наличие лейкопении или тромбоцитопении. Хотя этот синдром похож на синдром токсического шока, он не отвечает всем клиническим критериям данного синдрома, которые определены Центрами по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention) [3]. У двоих пациентов, описанных Mongkolrattanothai K., диагностировалась инфекция, вызванная чувствительным к метициллину изолятом S. aureus (MSSA). У двух других инфекция была спровоцирована устойчивым к метициллину изолятом S. aureus (MRSA); один пациент умер. Импульсное поле гель-электрофореза, в которое были помещены чувствительные и устойчивые к метициллину изоляты S. aureus, взятые у пациентов, показало идентичные характеристики у бактерий. Основное различие было связано лишь с введением SCCmec-интегрированной геномной группы клеток, несущей в себе ген mecA, который и определяет устойчивость к метициллину. Изоляты S. aureus, устойчивые к метициллину, были идентичны MW2, изоляту внебольничной бактерии S. аureus, устойчивой к метициллину, чей геном был последовательно проверен импульсным полем гель-электрофареза, а также охарактеризован в ходе последовательного определения вида бактерий. MW2 и 3 клонированных MRSA изолята обусловливали развитие сепсиса, вызванного внебольничной бактерией MRSA у детей в штатах Миннесота и Северная Дакота [5], а также были ранее обнаружены у детей с инфекционными заболеваниями в Чикаго [6]. Впоследствии мы лечили еще двух детей с острым сепсисом; оба ребенка умерли. Все три пациента прошли патологоанатомическое вскрытие. В данной статье представлены характеристики всех трех смертельных случаев. Описание случаев У всех трех пациентов наблюдались признаки синдрома Уотерхауза-Фридериксена, характеризующегося петехиальной сыпью, коагулопатией и сердечно-сосудистой недостаточностью (табл. 1). У двоих пациентов этиология S. aureus была установлена благодаря исследованию культур дыхательных путей, а также патологоанатомическому вскрытию. У третьего пациента была диагностирована бактериемия. Два пациента были подключены к аппарату искусственной вентиляции легких (ИВЛ) незадолго до смерти. У всех трех пациентов отмечалось хорошее состояние здоровья до начала острого сепсиса, вызванного S. aureus. С признаками заболевания пациенты поступали в отделении интенсивной терапии; все пациенты получали ванкомицин и цефтриаксон. У них отмечалось резкое клиническое ухудшение состояния, сопровождаемое на протяжении непродолжительного периода заболевания лейкопенией, агранулоцитозом, метаболическим ацидозом, тахикардией и вторичной гипотонией. При поступлении у всех трех пациентов был нормальный или немного сниженный рН крови (7,40, 7,42 и 7,29 соответственно), который резко снижался, несмотря на проведение интенсивной терапии, и который достиг показателей 7,11, 6,96 и 7,01 по истечении 4, 8 и 4 часов соответственно. Клинические характеристики Пациента 1 (1). Эта 15-месячная девочка поступила с симптомами 4-дневного заболевания верхних и нижних дыхательных путей. При обследовании у нее была выявлена плевропневмония, сопровождающаяся плевральным выпотом, печеночной недостаточностью (желтухой Мейленграхта), тромбоцитопенией и коагулопатией. Она умерла спустя 8 часов после поступления в отделение интенсивной терапии. Взятая перед смертью проба крови на гемокультуру и проба плевральной жидкости показала наличие MSSA. Пациентом 2 была 9-месячная девочка, которая поступила с симптомами двухдневного заболевания дыхательных путей и высокой температурой. Рентгенологическое исследование грудной клетки показало обширную инфильтрацию в средней доле правого легкого и нижних долях обеих легких. На второй день пребывания в больнице было отмечено прогрессирование дыхательной и сердечно-сосудистой деятельности, что обусловило подключение пациентки к аппарату ИВЛ. У девочки появилась фрагментарная сыпь темного цвета. Ее состояние продолжало ухудшаться, развилась полиорганная недостаточность. Взятый перед смертью бактериальный анализ содержимого из эндотрахеальной трубки показал наличие MRSA. Пациентом 3 - был 17-летний мальчик с фарингитом и реактивно развившимся заболеванием нижних дыхательных путей, который получал лечение амоксициллином-клавуланатом и кортикостероидами, перорально в течение двух недель до поступления в больницу. Пациент поступил в отделение интенсивной терапии с приступом удушья и единичным приступом рвоты без примесей желчи и крови. Рентгенологическое исследование грудной клетки показало фрагментарные аттелектазы в легких, предположительно связанные с течением бронхиальной астмы как осложнение после астмы. Был поставлен предположительный диагноз острого респираторного вирусного заболевания, и пациент был отпущен. Четыре часа спустя у него начался новый приступ удушья. Состояние продолжало ухудшаться и через несколько часов развились симптомы полиорганной недостаточности. Взятый перед смертью бактериальный анализ содержимого эндотрахеальной трубки показал наличие MRSA. Микробиологические методы Наличие изолятов S. aureus было определено при помощи типичной колониальной морфологии, окраски по Граму и благодаря получению позитивных результатов теста Staphaurex (Murex Biotech). Для проведения гель-электрофореза была подготовлена ДНК целой клетки, вываренная в арагозном составе с SmaI, как было описано ранее [7,8]. Отдельные маленькие фрагменты были расщеплены при помощи аппарата электрофореза (CHEF DR III, Bio-Rad Laboratories) при следующих установках: 6 V на сантиметр, 14 градусов Цельсия, начальное время 5 секунд, конечное время 40 секунд, в течение 20 часов. Связь штаммов была определена при помощи сравнения полиморфизма рестрикции длинных фрагментов в соответствии с руководством Теновера (Tenover) [9]. Последовательная классификация была проведена согласно описанному выше способу. Аллельный профиль изолятов S. aureus был получен при помощи последовательного соотнесения внутренних фрагментов семи «основных» («housekeeping») генов и передачи их на сайт Multi Locus Sequence Typing (www.mlst.net), на котором семь чисел, отражающих аллельный профиль, приписываются к каждому изоляту и определяют их тип. Сканирование изолятов на наличие лейкоцидина Пантона-Валентайна (Panton-Valentine leukocidin - PVL) было осуществлено при помощи полимеразной цепной реакции на образцах PVL1 и PVL2 (конечная концентрация 10 мкМ), которая производит продукт 3,5-kb (3,5.-kb product), полностью включающий в себя открытые рамки считывания lukF-PV и lukS-PV и охватывающий ДНК. Определение типа SCCmec было проведено описанным выше способом. Результаты Микробиологические данные Согласно проведенному гель-электрофорезу и последовательному определению типа изолята, MSSA и MRSA изоляты, взятые у всех трех пациентов, были клональные (данные не приведены), за исключением двухфрагментарного различия, которое было показано ранее и которое отображало введение SCCmec IV типа в изолят MRSA [1]. Все три типа относились к мультилокальному типу 1 и несли в себе детерминанту PVL. Патологоанатомические данные Патологоанатомическое вскрытие всех трех пациентов показало наличие бронхопневмонии, отека мозга и кровоизлияния в оба надпочечника. Степень поражения кожи варьировала от петехии до шелушащейся темной сыпи. В ткани легких всех трех пациентов были обнаружены «гроздья» грамположительных кокков. Выраженность кровоизлияния в надпочечники варьировала от 30% до полного геморрагического инфаркта. Ни у одного из пациентов не было обнаружено видимых или микроскопических анатомических признаков эндокардита или миокардита. У Пациента 1 отек головного мозга варьировал от незначительного до умеренного, отмечалось венозное полнокровие печени и селезенки, а также петехиальное кровоизлияние на поверхности сердца, легких, почек. У Пациента 2 были обнаружены геморрагический перикардит, острый каналикулярный некроз и макровезикулярный стеатоз. У Пациента 3 были анасарка, петехиальное кровоизлияние на поверхности печени, микротромбозы почек и отек головного мозга (рис.1). Обзор пациентов, которые были подключены к аппарату ИВЛ Поиск архивов, хранящихся в Университете Чикаго, в которых представлены данные вскрытий, за период с 1992 года по ноябрь 2004 года, умерших детей и новорожденных, проводился по параметрам подключения пациентов к аппарату ИВЛ и кровоизлияния в надпочечники. К аппарату ИВЛ был подключен 21 пациент; 3 из них соответствовали заданным параметрам поиска. Обзор полученных в этих трех случаях данных показал, что у одного пациента не было обнаружено кровоизлияния в надпочечники, у второго были отмечены многочисленные кровоизлияния в различных органах, а у третьего пациента кровоизлияние носило полиорганный характер. Таким образом, смертность среди пациентов, подключаемых к аппаратам искусственного дыхания, не связана с двусторонним кровоизлиянием в надпочечники. Обсуждение Синдром Уотерхауза-Фридериксена, впервые зарегистрированный Rupert Waterhause в 1911 году, характеризуется такими симптомами, как петехиальная сыпь, коагулопатия, сердечно-сосудистая недостаточность и двустороннее кровоизлияние в надпочечники [11]. Синдром, как правило, связан с менингококк- емией. Все случаи проявления скоротечной «багряницы», кожных заболеваний, гипотонии и лихорадки [12] у пациентов, чьи данные анализов неизвестны или недоступны, классифицируются Центрами по контролю и профилактике заболеваний, как вероятная менингококкемия [13]. Иногда с синдромом может быть связано и присутствие других организмов. Carl Friderichsen установил, что примерно 20% описанных им 250 случаев заболевания были спровоцированы другими организмами, обычно Streptococcus pneumoniae [14]. Последние данные, касающиеся немингококкового синдрома Уотерхауза-Фридериксена, содержат сведения о двух случаях заболевания, вызванных S. pneumoniae, и об одном случае, спровоцированном бета-гемолитическим стрептококком [15]. По некоторым данным, иногда синдром Уотерхауза-Фридериксена вызывали такие организмы, как Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli и Haemophilus influenzae типа b [16-18]. Однако в документах нет основательного подтверждения, что S. aureus является причиной возникновения синдрома Уотерхауза-Фридериксена, хотя этот вид все чаще признается причиной развития острого сепсиса, и смерти [1]. В одном из первоначальных описаний Friderichsen обозначил Staphylococcus albus как п