Роль цефалоспоринов в лечении внебольничной пневмонии

Дворецкий Л.И., Александрова М.А. Цефалоспориновые антибиотики, которые в настоящее время являются наиболее широко применяемыми антимикробными препаратами в клинической практике, были открыты в начале 60-х годов ХХ века. Популярность использования этих препаратов объясняется наличием у них следующих характерных особенностей: - бактерицидное действие, - хорошие фармакокинетические показатели, - устойчивость к b-лактамазам стафилококков у препаратов I и II поколения и грамотрицательных бактерий у препаратов III и IV поколений, - хорошая переносимость, низкая токсичность и небольшая частота побочных явлений, - простота и удобство дозирования, - возможность сочетания с другими антибактериальными средствами. В зависимости от спектра антимикробной активности цефалоспорины принято подразделять на поколения. Классификация препаратов представлена в таблице 1. Цефалоспорины I поколения активны в отношении грамположительных бактерий (стафилококки, стрептококки, пневмококки). В отношении грамотрицательных бактерий их активность ограничена и препараты разрушаются b-лактамазами грамотрицательных бактерий. Препараты стабильны к b-лактамазам стафилококков. В настоящее время показанием для применения цефалоспоринов I поколения являются интраоперационная профилактика в хирургии и гинекологии, нетяжелые инфекции кожи и мягких тканей. Оптимальным препаратом для этого является цефазолин, т.к. имеет наибольший период полувыведения (2 ч). Также возможно применение цефалоспоринов I поколения, как альтернативы пенициллиназостабильным пенициллинам (оксациллин и др.) при доказанной или предполагаемой стафилококковой этиологии инфекции. Применение при инфекциях дыхательных путей и мочевых инфекциях не оправдано. Пероральные препараты немного уступают по уровню активности парентеральным препаратам. Цефалоспорины II поколения сохраняют высокую активность в отношении грамположительных бактерий, но по сравнению с цефалоспоринами I поколения обладают повышенной активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов (H. influenzae) и большей стабильностью к b-лактамазам. Цефалоспорины II поколения широко применяются в клинической практике для лечения внебольничных инфекций (пневмония, пиелонефрит) в качестве монотерапии, при нетяжелых госпитальных - обычно в комбинации с аминогликозидами. Возможно применение цефуроксима в виде ступенчатой терапии, т.к. имеется пероральная форма препарата. Парентеральные и пероральные формы существенно не различаются по уровню активности. Цефалоспорины II поколения (цефуроксим) рассматриваются также в качестве препаратов выбора для интраоперационной профилактики в хирургии и гинекологии. Цефалоспорины III поколения обладают высокой активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов, кроме того, некоторые препараты этой группы (цефтазидим, цефоперазон) активны в отношении P. aeruginosa. Однако активность в отношении стафилококков у этого поколения препаратов несколько снижена. Пероральные цефалоспорины III поколения (цефиксим, цефтибутен) практически лишены антистафилококковой аткивности. Цефалоспорины III поколения широко применяются для лечения различных тяжелых инфекций, главным образом госпитальных (интраабдоминальные, послеоперационные осложнения в хирургических стационарах различного профиля, инфекции кожи мягких тканей, раневая инфекция). Учитывая способность цефалоспоринов этого поколения (Роцефин) проникать через гематоэнцефалический барьер, что особенно важно при воспалении, они используются при инфекциях нервной системы (менингит). Показана эффективность препаратов этой группы для терапии инфекций в онкогематологии при лечении больных с нейтропенией. Пероральные препараты существенно уступают парентеральным перпаратам в отношении Enterobacter spp., Serratia spp., C. freundii. Цефалоспорины IV поколения имеют наиболее широкий спектр активности среди всех цефалоспоринов, сочетают в себе высокую активность в отношении грамотрицательных бактерий и стафилококков. В некоторых случаях они проявляют активность в отношении тех штаммов Enterobacteriaceae, которые устойчивы к препаратам III поколения. Область применения та же, что и у цефалоспоринов III поколения - тяжелые инфекции, в основном госпитальные, различной локализации. Несмотря на то, что цефалоспориновые антибиотики обладают широким спектром антимикробной активности, существуют микроорганизмы, в отношении которых цефалоспорины лишены какой-либо активности. Прежде всего это облигатные и факультативные внутриклеточные микроорганизмы, такие как хламидии, микоплазмы, легионеллы, риккетсии. Микоплазмы обладают истинной природной резистентностью к цефалоспоринам вследствие того, что у них отсутствует мишень действия этих препаратов - пептидогликан клеточной стенки. Несмотря на то, что цефалоспорины проявляют некоторую активность in vitro по отношению к хламидиям и легионеллам, клинической активностью они не обладают, т.к. не проникают внутрь клеток, где локализуются эти возбудители (табл. 2). Цефалоспорины не активны в отношении энтерококков и грамотрицательных анаэробных микроорганизмов, за исключением некоторых цефалоспоринов II поколения (цефамицинов). Механизмы резистентности Грамположительные бактерии Стафилококки. 1. Продукция плазмидных b-лактамаз, разрушающих природные и некоторые полусинтетические пенициллины, однако все поколения цефалоспоринов устойчивы к этим ферментам. 2. Модификация пенициллинсвязывающих белков. В этом случае наблюдается устойчивость к метициллину (оксациллину), а также ко всем b-лактамным антибиотикам, включая цефалоспорины и карбапенемы. Несмотря на то, что в отношении некоторых метициллин-(оксациллин)-резистентных штаммов золотистого стафилококка (MRSA) цефалоспорины проявляли активность in vitro, результаты клинических исследований свидетельствуют, что при наличии метициллин-(оксациллин)-резистентности стафилококков эффективность цефалоспоринов отсутствует. Стрептококки обладают высокой природной чувствительностью к цефалоспоринам. Но благодаря широкому их применению, возникла глобальная проблема приобретенной устойчивости стрептококков. Есть сообщения о выделении отдельных штаммов стрептококков группы В и S. viridans, резистентных к цефалоспоринам I-III поколений. Более серьезной проблемой является устойчивость пневмококков к пенициллину, т.к. это сопровождается устойчивостью к цефалоспоринам I-II поколений, но в большинстве случаев цефалоспорины III-IV поколений сохраняют свою активность. Энтерококки. Устойчивость энтерококков к цефалоспоринам обусловлена низким сродством их пенициллинсвязывающих белков к этим антибиотикам. E. faecium обладает природной устойчивостью ко всем цефалоспоринам. В отношении E. faecalis цефалоспорины также неактивны, за исключением цефепима, препарата IV поколения, характеризующегося некоторой антиэнтерококковой активностью. Неизвестно клиническое значение этого факта, не исключено, что на фоне терапии цефепимом риск развития энетрококковой суперинфекции меньше, по сравнению с другими цефалоспоринами. Грамотрицательные бактерии Neisseria spp. (N. meningitidis, N. gonorrhoeae), Moraxella catarrhalis обладают высокой природной чувствительностью к цефалоспоринам. Препаратами выбора при этих инфекциях наряду с бензилпенициллином считаются цефалоспорины III-IV поколений. Продукция b-лактамаз у N. meningitidis встречается крайне редко. Наряду с этим отмечается увеличение частоты продукции плазмидных b-лактамаз широкого спектра у некоторых штаммов N. gonorrhoeae, что делает цефалоспорины III поколения препаратами выбора в лечении гонореи вместо бензилпенициллина. У M. catarrhalis продукция плазмидных b-лактамаз достигает 80-90%, в связи с этим сохраняют высокую активность цефалоспорины II-IV поколений, в отличие от цефалоспоринов I поколения, которые подвергаются гидролизу. Shigella spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis характеризуются высокой природной чувствительностью к цефалоспоринам, активность нарастает от I к IV поколению. В этой группе микроорганизмов редко выявляется продукция хромосомных b-лактамаз класса С или плазмидных b-лактамаз расширенного спектра, которые гидролизуют большую часть цефалоспориновых антибиотиков. Основной механизм антибиотикорезистентности обусловлен продукцией плазмидных b-лактамаз широкого спектра действия (до 50% у госпитальных штаммов), разрушающих цефалоспорины I поколений, препараты других поколений стабильны к этим ферментам. Haemophilus spp. обладает природной чувствительностью к цефалоспоринам II-IV поколений; к препаратам I поколения H. influenzae устойчива. Обычно при нетяжелых инфекциях, вызванных H. influenzae, используются цефалоспорины II поколения, а при тяжелых - цефалоспорины III поколения. Klebsiella spp., Escherichia coli. Внебольничные штаммы сохраняют чувствительность к цефалоспоринам II-IV поколения, Наибольшей природной активностью в отношении этих микроорганизмов обладают цефалоспорины III-IV поколений. Основной механизм резистентности госпитальных штаммов этих микроорганизмов обусловлен продукций b-лактамаз расширенного спектра, разрушающих цефалоспорины I-III поколения, а также частично препараты IV поколения. Обычно это характерно для штаммов микроорганизмов, выделенных в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Так, продукция b-лактамаз расширенного спектра Klebsiella spp. может достигать 100%. Однако цефалоспорины II-III поколения проявляют высокую активность при внебольничных инфекциях, обусловленных этими микроорганизмами, а при госпитальных инфекциях активность этих препаратов значительно ниже. В большинстве случаев цефалоспорин IV поколения - цефепим - сохраняет активность в отношении штаммов, продуцирующих b-лактамазы расширенного спектра действия. Эффективность того или иного поколения цефалоспоринов можно оценить только на основании локального бактериологического мониторинга в конкретном стационаре. Группа Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Providencia rettgeri. не чувствительна к цефалоспоринам I поколения, слабо чувствительна к цефалоспоринам II поколения, высоко чувствительна к препаратам III-IV поколений. Основной механизм резистентности этих микроорганизмов обусловлен гиперпродукцией хромосомных b-лактамаз класса С, разрушающих цефалоспорины II-III поколений. Обычно данный механизм резистентности возникает в результате элиминация чувствительных штаммов и селекции штаммов-гиперпродуцентов хромосомных b-лактамаз класса С, на фоне лечения цефалоспоринами III поколения. Только препараты IV поколения сохраняют активность в отношении штаммов-гиперпродуцентов. Pseudomonas aeruginosa от природы устойчива к цефалоспоринам I-II поколения. В настоящее время препаратами выбора для стартовой терапии являются некоторые препараты цефалоспоринов III поколения (цефтазидим, цефоперазон) и цефепим. По уровню активности в отношении синегнойной палочки они располагаются в следующем порядке: цефтазидим = цефипим > цефоперазон. P. aeruginosa обладает различными механизмами резистентности к цефалоспоринам, такими как продукция хромосомных b-лактамаз класса С, нарушением проницаемости клеточной стенки, эффлюкс - активное выведение препаратов из клетки. Уровень устойчивости к антипсевдомонадным цефалоспоринам варьирует в различных стационарах, но обычно он ниже, чем к ингибитор-защищенным пенициллинам, ципрофлоксацину, имипинему. Acinetobacter spp. характеризуется природной устойчивостью к цефалоспоринам I-II поколения и достаточно низкой чувствительностью к препаратам III-IV поколения. Иногда проявляют активность цефтазидим и цефепим. Препаратом выбора является цефоперазон/сульбактам (за счет собственной активности сульбактама). Анаэробные микроорганизмы Грамположительные анаэробные кокки и Clostridium spp. (за исключением C. difficile) высокочувствительны к цефалоспоринам. Bacteroides fragilis и другие микроорганизмы этой группы продуцируют хромосомные b-лактамазы класса А, поэтому обладают устойчивостью к цефалоспориновым антибиотикам. В связи с этим при лечении смешанных