Роль топотекана в терапии

больных раком яичников Хохлова C.В. Рак яичников (РЯ) является наиболее частой причиной смерти пациенток, страдающих онкогинекологическими заболеваниями. Выживаемость в значительной степени зависит от стадии болезни на момент начала лечения: 5–летняя выживаемость пациенток с ранними стадиями болезни составляет 95% [1], в то время как у пациенток с распространенным заболеванием – 25–30% [2]. Стандартным методом I линии лечения РЯ является операция, которая проводится с целью уточнения стадии заболевания и циторедукции, с последующей комбинированной химиотерапией таксанами и препаратами платины. Хотя у большей части больных раком яичников регистрируется ответ на терапию I линии, в 50–75% случаев возникает рецидив заболевания. [3,4]. Задачами терапии II линии являются уменьшение симптомов, оптимизация качества жизни, увеличение безрецидивной и общей выживаемости. Выбор препарата для проведения терапии II линии обычно основывается на чувствительности пациенток к терапии I линии, содержащей препараты платины. Платиночувствительным больным (со сроком возникновения рецидива с момента окончания лечения более 6 мес.) часто снова назначают платиносодержащие препараты. Платинорезистентным пациенткам (с рецидивом или прогрессированием в течение 6 мес после терапии I линии) назначаются препараты неплатинового ряда. Этот ряд препаратов включает в себя пегилированный липосомальный доксорубицин, топотекан, оральный этопозид, гемцитабин и винорельбин [5,6]. В последние годы большое внимание уделяется изучению препарата топотекана, который с конца 1990–х гг. широко используется в химиотерапии II линии РЯ. Интересным фактом является способность топотекана устранять (in vitro) приобретенную резистентность к цисплатину, за счет чего достигается увеличение бесплатинового интервала и значительно увеличивается чувствительность опухоли к солям платины [7]. В России препарат зарегистрирован под торговой маркой Гикамтин. Исходя из результатов 1 фазы исследования топотекан в монорежиме вводится в виде 30–минутной инфузии по 1,5 мг/м2/сут. 5 дней, цикл – 21 день. При лечении топотеканом отмечается выраженная гематологическая токсичность с 79,5% нейтропении IV ст., однако она является управляемой с помощью применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г–КСФ). Данные по токсическому профилю топотекана представлены в таблице 1 [8]. Топотекан при терапии рецидива РЯ В исследовании противоопухолевой активности топотекана в качестве препарата II линии у больных, чувствительных к производным платины, она колебалась в пределах 33–38% со средней длительностью ремиссии 8–11 месяцев [8,9], а у платинорезистентных больных эффективность составила 16% [7,8]. Большой интерес представляет исследование [10], показавшее высокую эффективность топотекана как препарата выбора при применении в качестве «спасительной» терапии у трети больных с платиночувствительными рецидивами РЯ. Общий эффект был получен у 33% больных, средняя продолжительность ремиссии составила 11,2 месяцев, медиана времени до прогрессирования – 9,6 месяцев. Также было проведено несколько исследований по изучению эффективности и переносимости топотекана в качестве II линии ХТ у платиночувствительных пациенток. Результаты представлены в таблице 2 [11]. Дальнейшие исследования были посвящены сравнительной оценке эффективности топотекана и других цитостатиков для определения его преимущества и места в химиотерапии РЯ. В 1997 г. ten Bokkel Huinink W.C. и соавт. [8] представили результаты большого многоцентрового исследования, проведенного в США и Европе, по сравнительной оценке топотекана и паклитаксела в качестве химиотерапии II линии у 226 рефрактерных или резистентных к платиновым производным больных. Топотекан применяли у 112 пациенток в режиме 1,5 мг/м2 внутривенно ежедневно 5 дней, каждые 3 недели, паклитаксел – у 114 женщин в дозе 175 мг/м2 каждые 3 недели. В данном исследовании на большом количестве больных проанализирована эффективность топотекана и паклитаксела в зависимости от предшествующей химиотерапии. Эти данные представлены на рисунке 1. По времени до прогрессирования заболевания топотекан превосходил паклитаксел: топотекан – 23 недели, паклитаксел – 14 недель (р= 0,002), а медиана выживаемости в той же группе пациенток (данные опубликованы уже в 2004 г.) оказалась сравнимой (63 недели в группе с топотеканом и 53 недели – с паклитакселом, разница недостоверна; р=0,2). В III фазе исследования, проведенного Gordon и соавт. [12], сравнивалась эффективность и безопасность пегилированного липосомального доксорубицина (ПЛД) (доза 50 мг/м2 каждые 4 недели) и топотекана (доза 1,5 мг/м2 в день 5 дней каждые 3 недели) у 474 пациенток с платиночувствительным рецидивом РЯ или рефрактерных к платиновой терапии I линии. При промежуточном анализе частота общего ответа, медиана времени до прогрессирования были сходны в обеих группах, однако лечение ПЛД достоверно (р=0,01) увеличивало выживаемость больных по сравнению с топотеканом: 86,1 нед и 63,3 нед. cоответственно. Интересные данные по оценке качества жизни пациенток, где процент больных со стабильными значениями или улучшением состояния по шкале боли был значительно выше в группе получавших топотекан, чем ПЛД (как у пациентов с платиночувствительными, так и с платинорезистентными рецидивами РЯ). Prasad M. et al. [13] представили данные по сравнительному исследованию топотекана и гемцитабина у 112 резистентных к платиновым производным больных. Эффективность топотекана составила 56% при времени до прогрессирования 3,6 месяцев, гемцитабина – 23,2%, при времени до прогрессирования – 1,8 месяцев. Несущественно выше оказалась эффективность оксалиплатина (11,4%) по сравнению с топотеканом (8,9%) в рандомизированном многоцентровым исследовании по изучению эффективности и токсичности у 156 больных с рецидивом РЯ [14]. Основным преимуществом оксалиплатина перед топотеканом явилась меньшая гематологическая токсичность (нейтропения II–IV ст. – 3,9 и 94% соответственно). Существенной проблемой оксалиплатина оказалась нейротоксичность, что особенно важно у пациенток, ранее получавших химиотерапию цисплатином и/или таксанами. Результаты вышеизложенных исследований топотекана при рецидивах РЯ демонстрируют его преимущество по сравнению с другими препаратами. Несмотря на то, что препарат уже хорошо изучен при рецидивах РЯ, появление новых групп цитостатиков, в том числе «таргетных препаратов», диктует необходимость дальнейших исследований с применением топотекана. Предпосылкой для ряда исследований стал факт частого (35–70%) обнаружения повышенной экспрессии рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и корреляция этого показателя с неблагоприятным прогнозом. В связи с этим Slomovitz B. с соавт. [15] использовали гефитиниб (250 мг/сут. постоянно), представляющий собой ингибитор EGFR, в сочетании с топотеканом (2,0 мг/м2 в 1, 8, 15 дни, цикл 28 дней) при платинорезистентных рецидивах РЯ. Из 11 оцененных пациенток, которым ранее проводили от 2 до 4 линий химиотерапии, стабилизация заболевания была отмечена у 4. Токсичность III–IV ст. была представлена только тромбоцитопенией у одной пациентки. Исследование продолжается, и авторы полагают, что полученные результаты будут оптимистичными. Перспективы применения топотекана Лечение платиночувствительных рецидивов РЯ Судя по недавно опубликованным данным ICON4/ AGO–OVAR–2.2 [16,17], комбинация паклитаксела с препаратами платины во II линии лечения у больных с платиночувствительными рецидивами показала достоверное увеличение времени до прогрессирования (р=0,0004) и общей выживаемости пациенток (р=0,023) по сравнению с монотерапией цисплатином или карбоплатином. Однако длительные проявления нейротоксичности, которой обладают как препараты платины, так и таксаны, не позволяют продолжить лечение данными препаратами, что делает перспективным проведение исследований по изучению топотекана у этой группы больных. В таблице 3 приведены данные 2005–2006 гг. по изучению топотекана как в монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками у платиночувствительных пациенток. Очень интересными оказались данные, представленные на ASCO 2006 [20], где провели сравнительный анализ лечения 505 пациенток с платиночувствительными рецидивами РЯ, получавших с 1999–2004 гг. топотекан – 1,25 мг/м2 с 1–5 дни (Т), топотекан – 1,0 мг/м2 с 1–5 дни с этопозидом – 50 мг/м2 с 6–12 дни внутрь (ТЭ) и топотекан – 0,5 мг/м2 с 1–5 дни с гемцитабином – 800 мг/м2 в 1 сутки и 600 мг/м2 в 8 сутки (ТГ), курсы повторялись каждые 3 недели. Медиана времени до прогрессирования при лечении схемами Т, ТЭ и ТГ оказалась сравнимой. Уровень риска при 95% доверительном интервале составил 0,84. Медиана общей выживаемости пациенток при использовании топотекана в монотерапии оказалась 17,8 месяцев, топотекана с этопозидом – 17,8 месяцев и при лечении топотеканом и гемцитабином 15,3 месяца (уровень риска при 95% доверительном интервале составил 1,13). Гематологическая токсичность III–IV ст. была выше в группе пациенток, получавших ТЭ (24,4%), чем Т и ТГ (16,0 и 14,7% соответственно). По результатом этого исследования можно сделать вывод, что комбинированные режимы химиотерапии с использованием топотекана не показали преимущества перед монотерапией. Топотекан в терапии I линии лечения РЯ Роль топотекана в терапии I линии РЯ пока не определена. За последние годы опубликован ряд работ по использованию последовательных режимов химиотерапии [21,22,23,24,25], которые не показали преимущества перед стандартной схемой лечения в I линии ХТ. Цель, которая при этом преследуется – это преодоление и предупреждение возникающей резистентности путем подавления различных клонов опухолевых клеток. В настоящее время топотекан изучается в рамках протокола по терапии I линии, включающего пять ветвей (GOG 182–ICON 5). Дизайн этого исследования представлен в таблице 4. По предварительным данным медиана времени до прогрессирования в группах пациенток, получавших трехкомпонентные режимы, составила 15,4–17,5 месяцев (уровень риска 0,94–1,07) и оказалась сравнимой c медианой времени до прогрессирования в группе больных, получавших стандарное лечение. Частота нейтропений IV ст. составила: в рукаве 1 – 59%, 2 – 74%, 3 – 69%, 4 – 57%, 5 – 56%. Самый высокий процент тромбоцитопений III–IV ст. был отмечен во 2 и 5 рукавах: 61 и 58% соответственно. Авторы, по результатам этого исследования, заключают, что медиана времени до прогрессирования не улучшается с добавлением третьего цитостатического агента. Мы имеем свой опыт использования топотекана в комбинации с производным платины третьего поколения в первой линии химиотерапии распространенного РЯ [27]. Схема лечения включала введение оксалиплатина в дозе 85–100 мг/м2 в 1 день с последующей инфузией топотекана в дозе 1,5 мг/м2 со 2–4 дни, курс повторялся каждые 3 недели. В исследовании приняло участие 17 больных с III–IV стадиями РЯ. Результаты лечения оценены у всех 17 пациенток, у 12 (70,5%) из них был зафиксирован общий эффект. Наряду с высокой эффективностью, отмечалась хорошая переносимость такого режима: частота нейтропений III–IV ст. составила 23,9%, тромбоцитопений III ст. – 9,3%, тошноты I–II ст. – 70,6%. Исследование продолжается, и об отдаленных результатах пока говорить не приходится. Внутрибрюшинная ХТ РЯ Интраперитонеальный метод лечения рака яичников используется очень давно, но применялся в основном при лечении рецидивов. В дальнейшем было установлено, что эффект при интраперитонеальном введении реализуется только в поверхностном слое опухоли, поэтому при большом объеме опухолевых масс использовать этот метод нецелесообразно. При размере остаточной опухоли менее 5 мм с помощью интраперитонеального введения цисплатина удалось достичь полных ремиссий у 35% больных с рецидивами [28]. Исследования Amstrong c соавт. и Markman с соавт. [29] наиболее ярко продемонстрировали достоверное увеличение как времени до прогрессирования, так и общей выживаемости больных при внутрибрюшинном введении паклитаксела с цисплатином. Уже проводится рандомизир