Роль гемцитабина при лечении рака

молочной железы: последние данные Вирк Б., Перес Э. Метастатические формы рака молочной железы (РМЖ) развиваются у 35–40% больных. Антрациклины и таксаны в настоящее время все чаще используются как часть адъювантной химиотерапии (ХТ). Следовательно, увеличивается вероятность роста числа больных с метастатическими формами РМЖ, пролеченных данными препаратами. В настоящее время очевидна необходимость поиска новых подходов к лечению, включая изучение новых комбинаций в условиях развития резистентности или прогрессирования заболевания после терапии антрациклинами и таксанами, равно как и поиск альтернативы антрациклинам. Гемцитабин, антиметаболит нуклеозида пиримидина, конвертированный в дифтордиоксицитидина трифосфат, подавляет синтез ДНК путем ингибиции ДНК–полимеразы, что приводит к терминации удлинения цепи ДНК. Дифосфат, ингибирует активность рибонуклеотидредуктазы, тем самым, истощая внутриклеточные запасы диоксиуридинмонофосфата, необходимого для синтеза ДНК [1]. Согласно имеющимся данным, гемцитабин обладает выраженной противоопухолевой активностью и хорошей переносимостью при различных злокачественных новообразованиях, включая рак молочной железы. Монотерапия гемцитабином позволила получить ответы на лечение в 37% случаев в первой линии ХТ [2], в 26% случаев – во второй [3] и в 18% случаев – в третьей линии [3]. Гемцитабин обладает уникальным механизмом действия и благоприятным профилем токсичности, тем самым ограничивая риск развития резистентности и черзмерной токсичности у предварительно пролеченных больных, что делает его прекрасным агентом для комбинированной химиотерапии. Результаты последних исследований II–й и III–й фазы, изучавших комбинации гемцитабина с таксанами, платина–содержащими препаратами, винорелбином, антрациклинами и 5–фторурацилом показали преимущества применения комбинаций с гемцитабином по сравнению с использованием любого из перечисленных препаратов в режиме монотерапии, особенно у предварительно пролеченных больных. Монотерапия гемцитабином в лечении метастатического рака молочной железы Эффективность монотерапии гемцитабином изучена, как минимум, в шести клинических исследованиях II фазы (табл. 1) [2–7]. Частота ответов в первой линии терапии составляла 37 и 14% [2,6]. В остальных исследованиях, проводимых в большинстве случаев среди предварительно пролеченных пациентов, уровень ответов достигал 17–29% [3–5,7]. Основным побочным эффектом препарата была нейтропения 3–4 степени тяжести, возникшая у 19–31% пациентов. Предшествующие исследования показали, что частота алопеции среди пациентов низка. Гемцитабин в комбинации с цисплатином При монотерапии платиновые компоненты позволяют достичь частоты ответов от 32 до 50% в 1–й линии терапии метастатического рака молочной железы [8]. В исследованиях in vitro было показано существование синергизма между гемцитабином (ингибирование репарации ДНК) и цисплатином (вызывает разрушение ДНК) [9]. Гемцитабин может препятствовать развитию резистентности к цисплатину, связанной с усилением процессов репарации ДНК. В своих исследованиях Achanta с соавт. [10] отмечают, что цисплатин способствует повышению уровня проникновения гемцитабина в клетки, тем самым усиливая апоптоз. Исследования in vitro, проведённые Nagourney с соавт. [11], показали наличие синергизма между гемцитабином и цисплатином как при воздействии на культуры клеток первичных опухолей человека, так и на опухолевые клеточные линии, включая клетки рака молочной железы. С клинической точки зрения, эти препараты практически не имеют перекрестных побочных эффектов, поскольку гемцитабин не усиливает обусловленную цисплатином нефротоксичность и нейротоксичность, а цисплатин вызывает лишь умеренную миелотоксичность. Эффективность комбинации гемцитабина и цисплатина, применяемой еженедельно, была оценена в рамках пяти исследований II–ой фазы, включающих в себя больных раком молочной железы, большинство из которых были пролечены антрациклинами и/или таксанами (табл. 2) [11–15]. Nagourney [11] применил комбинацию гемцитабина в дозе 1000 мг/м2 и цисплатина в дозе 30 мг/м2 в 1, 8–й и 15–й дни, цикл четыре недели у 30 пациенток метастатическим раком молочной железы, 14 из которых были пролечены антрациклинами и 20 – таксанами. Ввиду развития выраженной цитопении на 15–й день лечения у первых двенадцати пациенток, режим лечения был изменен на гемцитабин в дозе 750 мг/м2 и цисплатин в дозе 30 мг/м2, назначаемые в 1, 8–й и 15–й дни, цикл три недели. Частота общих ответов достигла 50%. Сходные результаты получил Burch [12], оценивая действие гемцитабина в дозе 1000 мг/м2 в комбинации с цисплатином в дозе 25 мг/м2, назначаемых в 1, 8–й и 15–й дни каждые четыре недели, обнаружив значительную гематологическую токсичность у первых 21 пациентки, включенных в исследование (нейтропения 3–4 степени у 81% и тромбоцитопения 3–4 степени у 62% пациенток). Это привело к изменениям дозы гемцитабина на 800 мг/м2 и цисплатина на 20 мг/м2, вводимых в 1, 8–й и 15–й дни, цикл четыре недели. В результате уровень общих ответов в данной группе интенсивно пролеченных пациентов составил 29%, время до прогрессирования – 7,1 месяцев. В качестве терапии второй линии при метастатическом РМЖ исследовалась комбинация гемцитабина в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8–й дни и цисплатина в дозе 75 мг/м2 в день, цикл три недели [13]. При назначении гемцитабина и цисплатина 21 пациентке, у которых было отмечено прогрессирование заболевания после проведённой ранее химиотерапии, частота объективных ответов составила 62%; у 19% пациенток наблюдалась нейтропения 3–й степени, что подтверждает благоприятный профиль токсичности. Попытка максимизации синергизма между гемцитабином и цисплатином была предпринята путем назначения гемцитабина в дозе 1200 мг/м2 один раз в неделю на протяжении двух недель и цисплатина в дозе 30 мг/м2/день в 1, 2, 3–й дни, цикл три недели [14]. В этом исследовании Xu с соавт. достигли частоты общих ответов 44% при антрациклин–резистентном РМЖ. У 10% больных отмечена нейтропения 3–4 степеней. Тромбоцитопения 3 и 4 степени наблюдалась у 36% пациентов [14]. Nasr с соавт. [15] оценили гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 в 1, 8–й дни в комбинации с карбоплатином AUC5 в 1–й день каждого трёхнедельного цикла в рамках второй линии терапии при метастатическом РМЖ. В исследование включено 25 пациентов. Частичный ответ получен у девяти больных, что составило 30%. Медиана времени до прогрессирования составила 20,5 недель (8–46 недель). Токсичность носила в основном гематологический характер и была управляемой. Дозировка карбоплатина была снижена до AUC 4,5 ввиду возникновения миелосупрессии. Необходимо проведение дальнейших исследований с целью сравнения эффективности цисплатина и карбоплатина в лечении подобных больных. Гемцитабин и винорельбин Винорельбин представляет собой ингибитор митоза, дестабилизирующий микрофиламенты [16]. При применении в качестве первой линии терапии при метастатическом РМЖ, винорельбин демонстрирует частоту общих ответов (ОО) от 30% до 40% [17,18] и до 17% при резистентных формах [19]. Согласно экспериментальным данным, полученным при лечении рака легкого, гемцитабин и винорелбин обладают взаимодополняющими эффектами и улучшают терапевтический индекс. Существуют по крайней мере четыре исследования II–ой фазы, включавшие от 29 до 60 больных метастатическим РМЖ, в большинстве предварительно пролеченных антрациклинами и/или таксанами (табл. 3) [20–23]. В этих работах частота общих ответов колебалась от 22 до 54%, а медиана времени до прогрессирования (ВДП) составляла порядка 6 месяцев у ответивших на лечение. Таким образом, комбинация гемцитабина и винорельбина показала активность не только в первой, но и во второй линии терапии метастатического РМЖ, обладая благоприятным профилем общей токсичности и, в основном, управляемой гематологической токсичностью. Комбинации гемцитабина и таксанов Гемцитабин и доцетаксел Доцетаксел, полусинтетический таксан, нарушает митоз при помощи связывания микрофиламенов и подавления деполимеризации микрофиламентных узлов высвобождающих тубулин [24]. Частота общих ответов при монотерапии метастатического РМЖ доцетакселом достигает 40–68% в 1–й линии [25] и 30–42% – у пациентов предварительно пролеченных антрациклинами [26]. Доцетаксел одобрен для лечения метастатического РМЖ или в адъювантной терапии. Противоопухолевая активность гемцитабина и доцетаксела при раке молочной железы и различные механизмы действия этих препаратов указывают на возможность их комбинирования. На сегодняшний день существуют данные, по крайней мере, четырех исследований II–ой фазы, в которых изучали клиническую эффективность комбинации гемцитабина и доцетаксела при лечении метастатического РМЖ (табл. 4) [27–30]. Большинство из включенных в эти исследования пациентов ранее получали лечение антрациклинами и/или таксанами, но, несмотря на это, эффективность составила от 36 до 79%, и медиана времени до прогрессирования – порядка 7 месяцев у ответивших на лечение. Миелосупрессия явилась основным побочным эффектом, который был управляемым, особенно при применении филграстима. Alexopoulos с соавт. [30] применили комбинацию доцетаксела и гемцитабина у больных метастатическим РМЖ в стадии прогрессирования или стабилизации после четырех курсов монотерапии доцетакселом, придя к выводу о рефрактерности больных к последнему. Общие ответы составили 46%, что свидетельствует о том, что данная комбинация может являться эффективной даже после предварительного курса терапии антрациклинами и/или таксанами. Тщательного контроля требует гематологическая токсичность и, во многих случаях, необходимо назначение колониестимулирующих факторов. Гемцитабин и паклитаксел Паклитаксел стабилизирует микрофиламенты, тем самым прерывая митоз [31]. Монотерапия паклитакселом позволяет достичь эффектов у 32–62% больных метастатическом РМЖ, не получавших химиотерапии [32], и у 6–48% – среди пациентов, устойчивых к лечению антрациклинами [33]. Исследования in vitro, проведённые на человеческих клеточных линиях рака легкого и молочной железы, показали, что гемцитабин и паклитаксел обладают взаимоусиливающей цитотоксичностью. Паклитаксел, назначенный до применения гемцитабина, повышает уровень накопления активного метаболита гемцитабина (дифтордиоксицитидина трифосфата), а также уровень проникновения гемцитабина в ДНК и гибель клеток [34]. В стандартных дозах для каждого из препаратов паклитаксел менее гематоксичен, чем доцетаксел, что делает комбинацию гемцитабина и паклитаксела значимой ввиду потенциально меньшей гематологической токсичности. Изучению клинической эффективности комбинации гемцитабина и паклитаксела были посвящены несколько исследований II–ой фазы (табл. 5) [34,35]. Два исследования включали в себя 29 и 45 пациентов с метастатическим РМЖ; большинство пациентов предварительно пролечены антрациклинами. Эффективность составила 55 и 66,7%. Основным токсическим эффектом была нейтропения, поддающаяся коррекции. Эффективность при применении комбинации гемцитабина и паклитаксела, равная 55% у предварительно пролеченных антрациклинами больных, резко отличается от 16% объективных ответов, полученных при монотерапии паклитакселом, назначаемым после недостаточной эффективности лечения доксорубицином [36]. Именно эти исследования II–ой фазы, выявившие хорошую переносимость и многообещающую эффективность лечения гемцитабином в комбинации с паклитакселом после использования антрациклинов, стали логическим обоснованием для проведения исследования III–й фазы, изучавшего комбинацию гемцитабина и паклитаксела при метастатическом РМЖ, ранее пролеченного антрациклинами или наличии противопоказаний к применению антрациклинов в адъювантном режиме [37]. Пациенты были разделены на две группы, одна из которых получала комбинированную терапию гемцитабином в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни и паклитакселом в дозе 175 мг/м2 в 1 день, цикл три недели, а вторая – монотерапию паклитакселом в дозе 175 мг/м2 трехнедельного цикла. Первичным критерием оценки была выживаемость;