Роль азитромицина в лечении острых инфекций

нижних дыхательных путей Белобородов В.Б. Введение Инфекции нижних дыхательных путей представляют собой широкий спектр инфекций. С точки зрения антибактериальной терапии наиболее актуальными являются острый бронхит, обострение хронического бронхита и пневмония. Если актуальность бронхитов в большей степени определяется их высокой распространенностью, то актуальность пневмонии связана с тяжестью инфекции, нередко необходимостью стационарного лечения, а в определенных обстоятельствах – с высокой летальностью. В спектре препаратов, применяющихся для лечения инфекций дыхательных путей, макролиды традиционно занимают важное место. Азитромицин является единственным 15–членным макролидом и отличается от других химической структурой и, кроме традиционной активности в отношении грамположительных бактерий, обладает активностью в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов, способных быть возбудителями инфекций дыхательных путей. Механизм действия Все макролидные антибиотики имеют один механизм антимикробного действия, заключающийся в ингибировании синтеза рибонуклеиновой кислоты на этапе элонгации чувствительных микроорганизмов. Они обратимо связываются с 50S субъединицей рибосом, что приводит к блокированию транспептидазной или транслокационной реакции. Кроме того, они способны ингибировать образование 50S субъединицы рибосом, подобно линкозамидам и стрептограминам В. Макролиды обладают широким спектром антимикробной активности, который включает грамположительных и грамотрицательных возбудителей инфекций дыхательных путей, актиномицет, микобактерий, атипичных возбудителей пневмонии (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia sp., Coxiella burnetii). Механизмы резистентности Резистентность к макролидам возникает в результате трех основных механизмов: нарушения связывания с рибосомами, нарушения транспорта и модификации структуры антибиотика. Механизм нарушении связывания определяется изменением рибосомальных белков или рибосомальной РНК (рРНК) и считается наиболее важным. Изменение 23S субъединицы рРНК в 50S субъединице рибосом в результате метилирования аденина приводит к высокому уровню резистентности к эритромицину и другим макролидам. Этот механизм может быть причиной резистентности отличных по структуре антибактериальных препаратов (линкозамины и стрептограмины В). В этом случае говорят о фенотипе резистентности MLSb (макролиды, линкозамины, стрептограмины B), который кодируется геном erm. В этом случае резистентность возникает к 14– и 15–членным и не возникает к 16–членным макролидам (мидекамицину, джозамицину, миокамицину), клиндамицину. Основными возбудителями, которые обладают этим механизмом резистентности, являются S. pneumoniae и другие стрептококки, S. aureus, M. pneumoniae, Legionella pneumophila. Другим механизмом резистентности к макролидам является нарушение захвата или аккумулирования антибиотика микробными клетками в результате целенаправленного выведения (эффлюкса) 14– и 15–членных макролидов. Он может возникать у S. pneumoniae, S. pyogenes и кодируется mefE геном. Инактивация 14– и 15–членных макролидов эстеразами и другими ферментами описана у некоторых энтеробактерий, однако этот механизм не характерен для возбудителей респираторных инфекций. Фармакокинетика и фармакодинамика Азитромицин составляет особую группу макролидов, которая называется азалиды. Структурно он состоит из 15–членного кольца, к которому присоединен атом азота. Он обладает высокой абсорбционной активностью и очень продолжительным периодом сывороточного и тканевого полувыведения (около 4 суток). Препарат имеет высокую степень тканевой проницаемости, связывается с тканями, в результате чего его тканевая концентрация превышает в 100 раз концентрацию в крови. Поэтому он может вводиться один раз в сутки и в течение 3–5 суточного курса применения и создавать в тканях высокие концентрации препарата, обеспечивающие его продолжительное действие. В случае бактериемии низкая сывороточная концентрация препарата является недостаточной для подавления флоры. Из–за низкой сывороточной концентрации препарат не может относиться к антимикробным препаратам, активность которых зависит от концентрации в сыворотке. Обладает выраженным постантибиотическим эффектом, который играет важную роль в подавлении грамположительных кокков. Антибактериальная активность в зависимости от концентрации препарата в тканях может быть бактерицидной или бактериостатической в отношении различных бактерий, их концентрации и фазы роста. Роль макролидов в лечении инфекций нижних дыхательных путей Острый бронхит является наиболее частой инфекцией дыхательных путей взрослых и детей. Основными возбудителями инфекции являются вирусы и атипичные возбудители (M. pneumoniae, C. pneumoniae). Роль других бактерий в качестве возбудителей внебольничного острого бронхита или его осложнений существенно ниже. У практически здоровых людей эта инфекция обычно не требует лечения. Однако у пожилых, ослабленных пациентов с хроническими заболеваниями может потребоваться антибактериальная терапия. С учетом спектра наиболее актуальной флоры макролиды являются препаратами выбора, так как обладают высокой активностью в отношении возбудителей, располагающихся внутриклеточно, т.е. в области, куда пенетрация b–лактамных антибиотиков невозможна. Инфекция является одной из важнейших причин обострения хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких. Появление гнойной мокроты является индикатором бактериальной инфекции бронхов, однако реже оказывается причиной лихорадки, одышки и непродуктивного кашля. Наиболее частыми возбудителями этой инфекции являются H. influenzae (~70% случаев), S. pneumoniae, Moraxella catarrhalis. Редко возбудителями инфекции становятся другие кокки и грамотрицательная флора. Поэтому эмпирическая антимикробная терапия должна быть активной в первую очередь в отношении H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis. Теоретически макролиды полностью соответствуют этиологическому спектру возбудителей данной локализации, как и препараты других групп: аминопенициллины, защищенные аминопенициллины, цефалоспорины, фторхинолоны, котримаксозол и тетрациклины, которые наиболее часто рассматриваются в литературе. Однозначного мнения о сравнительной эффективности различных режимов лечения нет, так как результаты сравнительных исследований очень ограничены. Считается, что большинство из них имеет равную клиническую и бактериологическую эффективность. Необходимо отметить, что среди макролидов хорошо изучена эффективность лечения инфекций, вызванных H. influenzae, только для кларитромицина и азитромицина. Высокий уровень резистентности к макролидам в некоторых странах Европы и США и более высокая активность in vitro позволяет считать защищенные аминопенициллины и фторхинолоны основными препаратами эмпирической терапии осложненных инфекций у больных ХОБЛ (сниженная легочная функция, более тяжелые пациенты по основному заболеванию). При этом макролиды рассматриваются как альтернативные препараты для лечения среднетяжелых инфекций. С практической точки зрения регионарная информация о резистентности флоры, вызывающей респираторные инфекции, позволяет определять режимы эмпирической терапии, т.к. мировые тенденции могут в значительной мере не соответствовать местным и ограничивать выбор антибактериальных препаратов. Возбудителями внебольничной пневмонии является широкий спектр микроорганизмов. Этиология внебольничной пневмонии существенно варьирует в зависимости от возраста, условий жизни, наличия хронических заболеваний. Наиболее частыми возбудителями считаются: S. pneumoniae, M. pneumoniae, респираторные вирусы, С. pneumoniae. В некоторых регионах частым возбудителем является C. burnetii. У госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией возбудителями чаще становятся S. pneumoniae, L. pneumophila, H. influenzae, иногда энтеробактерии, в то время как атипичнные возбудители пневмонии и вирусы – реже. Роль макролидов в лечении пациентов внебольничной пневмонией заслуживает самого пристального внимания [1,2]. Учитывая их активность в отношении пневмококков и атипичной флоры, они считаются показанными для лечения инфекции у молодых, исходно здоровых лиц, особенно в амбулаторных условиях. У госпитализированных пациентов макролиды применяются для подавления легионелл – внутриклеточных возбудителей тяжелой пневмонии. При сравнительных исследованиях различных макролидов для лечения нетяжелой внебольничной пневмонии была показана их равная эффективность. Причем азитромицин применяли 3–дневным курсом, а другие макролиды – стандартными курсами [3,4]. При сравнении макролидов с другими группами антибактериальных препаратов (b–лактамами, фторхинолонами) клиническая эффективность оказалась одинаковой. Необходимо отметить, что сравнительные исследования не проводились в регионах с очень высокой резистентностью к фторхинолонам. При лечении пневмонии у госпитализированных пациентов преимущества имеют парентеральные цефалоспорины 3 генерации или амоксициллин/клавуланат в комбинации с макролидом. Появление «респираторных» фторхинолонов позволило расширить спектр альтернативных режимов, основанных на применении других классов антибактериальных препаратов. При сравнении комбинации амоксициллина/клавуланата с кларитромицином и моксифлоксацина была показана более низкая летальность в группе получавших фторхинолон [2]. Однако для более объективной оценки наиболее эффективных режимов лечения необходимо получить более обширные сведения о сравнительной эффективности комбинации b–лактамов и макролидов с фторхинолонами. Таким образом, макролиды остаются основными препаратами для лечения легкой и среднетяжелой внебольничной пневмонии в регионах с низкой резистентностью флоры. При тяжелой пневмонии комбинация b–лактамных антибиотиков с макролидами демонстрирует высокую клиническую эффективность, а появление альтернативных режимов должно приветствоваться, так как расширяет возможности лечения. Сравнительные клинические исследования высокого уровня доказательности Мета–анализ сравнительной эффективности азитромицина с амоксициллином и амоксициллином/клавуланатом в лечении инфекций нижних дыхательных путей, частоты возникновения побочных реакций и микробиологической эрадикации был проведен по данным исследования CENTRAL (2003), в результате поиска исследований в наиболее крупных базах данных MEDLINE (1966–2004) и EMBASE (1988–2003) [5]. Они включили рандомизированные контролированные исследования по сравнению азитромицина и амоксициллина или амоксициллина/клавуланата у пациентов острым бронхитом, пневмонией и обострением хронического бронхита. Проведено сравнение исследований, включавших группы, равноценные по возрасту, виду инфекции и антибактериальной терапии. Основные результаты. Всего обнаружено 14 исследований, включивших 2521 пациента, из которых адекватными для анализа было 2416. Азитромицин получали 1350 пациентов и 1066 пациентов получали амоксициллин или амоксициллин/клавулонат. При оценке всех исследований не было выявлено достоверных различий в количестве пациентов с клинической неэффективностью при оценке на 10–14 сутки от начала лечения: показатель относительного риска различий составил 0,96 (95%: 0,58–1,57). В трех адекватно проведенных слепых сравнительных исследованиях было показано, что при применении азитромицина снизилась частота клинической неэффективности: показатель относительного риска различий составил 0,52 (95%: 0,24–1,12) по сравнению с 1,14 (95%: 0,62–2,08) выявленного в 11 неадекватно проведенных исследованиях. Также не было выявлено достоверных различий в эрадикации возбудителя инфекции (0,98; 95%: от 0,91 до 1,07) при анализе 11 исследований. Доказано снижение побочных эффектов, связанных с антибиотиками, в группе пациентов, получавших азитромицин – показатель составил 0,75 (95%: 0,56–1,00). Таким образом, при анализе адекватно проведенных сравнительных исследований режима монотерапии азитромицином и амоксициллина или амоксициллина/клавуланата в лечении острых инфекций нижних дыхател