Развитие концепций дислипидемии, атеросклероза и сердечно–сосудистых заболеваний. Лекция

Готто А.М. Дискуссии, успехи и вопросы, оставшиеся без ответа, которые олицетворяют неповторимую, продолжающую развиваться историю дислипидемии, как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), оказали огромное влияние на политику, здравоохранение и науку [1,2]. Хотя материал для этой лекции взят из многих источников, включая личный опыт, краткий синтез подобных знаний не сможет, вероятно, оценить вклад всех многочисленных исследователей, чьи лаборатории десятилетиями описывали разнообразные связи между дислипидемией, атеросклерозом и ССЗ. Тем не менее я попробую отметить некоторые наиболее важные и свежие события, а также рассказать, как изменялись мои взгляды на эти вопросы с тех пор, как я впервые занялся этой работой в 1967 году в Национальном Институте здоровья (National Institutes of Health (NIH)), в лаборатории Donald Fredrickson и Robert Levy. В чем заключается липидная гипотеза? Основанная на прочном фундаменте наблюдений, патологической и клинической информации, липидная гипотеза полагает, что снижение высокого уровня холестерина, особенно холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), снижает риск развития атеросклероза. Патолог Felix Marchand первым предложил термин «атеросклероз» в 1904 году, от греческого «athero», означающего «каша», и «sclerosis», означающее загустение, для описания жирной массы, которую он наблюдал внутри затвердевших артерий [3]. Атеросклероз начинается в основном, с поражения интимы. Полагают, что в развитие атеросклероза, или атеротромбоза, вовлечены два главных компонента. Первый из них - процесс, описанный в середине XIX века Karl von Rokitansky, который полагал, что атеросклероз начинается с отложения в интиме небольших кровяных сгустков, затем происходит инфильтрация фибробластов и вторичное накопление липидов. Второй процесс описал Rudolf Virchow, немецкий патолог, который предположил, что липидная инсудация, повреждение сосудистой интимы и воспаление артериальных стенок являются главными механизмами развития бляшек [4]. ХС, холестериновый эфир и фосфолипиды циркулируют в крови в составе макромолекулярных комплексов, названных липопротеинами. Michel Macheboeuf в 1929 году, работая в Пастеровском институте, первым описал липопротеины плазмы, используя фракционирование с сульфатом аммония для изоляции из лошадиной сыворотки a-липопротеинов, которые сегодня относят к липопротеинам высокой плотности (ЛПВП) [5]. Во время Второй мировой войны необходимость совершенствования технологий переливания крови для нужд фронта способствовала резкому увеличению попыток выделения в чистом виде компонентов плазмы и сыворотки. В этом направлении лидировали две лаборатории, возглавляемые Edwin J. Cohn и J.L. Oncley [6,7]. Новая классификация липопротеинов, описывающая a- и b-фракции липидов и липопротеинов крови, основывается на их электрофоретической миграции с a- и b-глобулинами. a-липопротеины соответствуют ЛПВП, а b-липопротеины - в основном ЛПНП. Пре-b-фракция, которая мигрирует перед фронтом b-глобулинов, была охарактеризована, как включающая в себя липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), впоследствии было показано, что в ней также содержится компонент, названный «осаждающийся пре-b», которым оказался липопротеин а (ЛПа). В 1951 году Russ, Eder и Barr [8,9], работавшие в то время в Нью-Йоркском госпитале в Медицинском центре Корнелла, используя методологию, разработанную Cohn и Oncley, обнаружили более высокий уровень a-липопротеинов у молодых женщин по сравнению с мужчинами. Они предположили, что более высокая концентрация a-липопротеинов ведет к снижению частоты заболеваемости ССЗ у предменопаузных женщин. В 1949 году известный биофизик John Gofman и его коллеги по Калифорнийскому Университету в Беркли использовали разработанный незадолго до того метод ультрацентрифугирования для разделения липопротеинов плазмы по степени флотации [10]. Gofman обнаружил, что фракция липопротеинов, соответствующая ЛПНП, ассоциировалась с повышенным риском ССЗ, и показал, что у пациентов с семейной гиперхолестеринемией уровень ХС повышен за счет фракций ЛПНП и липопротеинов средней плотности. Donald Fredricson, работавший в NIH, разработал методики препаративного ультрацентрифугирования и электрофореза на бумаге, с помощью которых Robert Lees и Fred Hatch смогли, добившись лучшего разделения липопротеинов при использовании альбуминового буфера, провести дальнейшее изучение липопротеинов. В серии значимых публикаций в New England Journal of Medicine [11] Fredrickson, Robert Levy и Robert Lees описали систему классификации, основанную на том, концентрации каких групп липопротеинов повышаются. Фенотипирование по Fredrickson стало широко использоваться для описания дислипидемий, хотя в категориях Fredrickson не делается попыток различать дислипидемии первичной или вторичной этиологии. Два больших исследовательских проекта сыграли ключевую роль в изучении кардиологической опасности повышения уровня ХС. Исследование Ancel Keys’ Seven Countries Study [12], проводимое в 50-е и 60-е годы XX века, помогло связать уровень потребления жиров с пищей, дислипидемию и риск ССЗ. В группах, где насыщенные жиры составляли значительный процент общей калорийности пищи, наблюдались высокие концентрации ХС в крови и более высокая смертность при ХСН. В период с 1948 по 1951 годы под эгидой NIH (предшественника Национального института сердца, легких и крови - National Heart, Lung and Blood Institute [NHLBI]) в рамках исследования Framingham Heart Study были собраны данные мониторинга по 1980 мужчинам и 2421 женщине. В 1961 году исследователи, работавшие в этом проекте, опубликовали данные своей шестилетней работы [13]. Исследование показало, что высокий уровень артериального давления, курение и высокий уровень ХС являются главными факторами, приводящими к ССЗ. Сложно переоценить воздействие исследования Framingham Heart Study на диагностику и терапию атеросклероза: оно ввело понятие «факторы риска», как изменяющиеся, так и не изменяющиеся, и задало на десятилетия направление дискуссий по оценке риска. Затруднением для липидной гипотезы было то, что снижение уровня ХС должно приводить к снижению частоты ССЗ. Эпидемиология проводит четкую параллель между уровнем ХС и коронарным риском, но, как это наблюдается сегодня для антиоксидантов и гормональной заместительной терапии по предотвращению ХСН, взаимосвязи, установленные эпидемиологически или при наблюдениях, не подтверждаются клинической практикой. Требовалось проведение исследований с терапевтическим вмешательством. Подтверждается ли липидная гипотеза? Исследование Lipid Research Clinic Coronary Primary Prevention Trial (LRC-CPPT) [14], одно из самых сложных исследований, оказалось именно таким. Каждая клиника, участвующая в проекте, обследовала примерно 30000 человек, из них были отобраны 300, у которых наблюдался высокий уровень ХС ЛПНП, отсутствовали ССЗ и имелась толерантность к препарату холестирамину, который им затем давали и который пациенты сравнивали по текстуре и по вкусу суспензии. В итоге, в исследовании участвовали 3806 мужчин среднего возраста с первичной гиперхолестеринемией. Хотя лекарство предполагалось назначать в дозе 24 г/сут., пациенты получали среднюю дозу около 12 г/сут. против плацебо. Наблюдалось снижение уровня ХС ЛПНП на 12% и общего холестерина (ОХС) на 9%, что уменьшало частоту случаев ССЗ на 19% при приеме препарата в течение 7,4 лет. Несмотря на то, что некоторые исследователи критиковали схему исследования и статистический анализ, LRC-CPPT исследование подтвердило основную идею липидной гипотезы, что снижение уровня липидов выполняет кардиопротекторную функцию, в обществе утвердился взгляд на связь ХС с ССЗ. NHLBI запустил программу, которая превратилась в Национальную образовательную программу по ХС (National Cholesterol Education Program) [15]. 1 сентября 1987 года на рынке был представлен первый статин - ловастатин. Годом позже были представлены положительные результаты исследования Helsinki Heart Study по применению гемфиброзила для первичной профилактики [16]. Таким образом, все свидетельствовало в пользу подтверждения липидной гипотезы, хотя главным камнем преткновения яалялся недостаток доказательств снижения общей смертности. В 1989 году журналист Thomas Moore написал рассказ для журнала Atlantic Monthly под названием «Холестериновый миф», где основным лейтмотивом звучало: «Снижение уровня вашего ХС - это то, чего невозможно добиться диетой, можно добиться опасными лекарствами, но это не сделает вашу жизнь длиннее» [17]. С момента этой публикации накоплены данные, позволяющие опровергнуть каждые из этих трех критических утверждений. Во-первых, стало более понятно воздействие диеты на уровень липидов. Dansinger et al. [18] определили влияние четырех популярных программ похудения на изменение уровня липидов, а также доложили о снижении уровня ХС ЛПНП за год: уровень ХС ЛПВП снижался примерно на 10%, это снижение согласуется с тем, какое ожидается при диете, рекомендуемой Американской Ассоциацией кардиологов (American Heart Association) и заключающейся в снижении потребления насыщенных жиров. Независимо от выбранной диеты, снижение веса в течение 12 месяцев приводило к оптимизации уровня ОХС: ХС ЛПВП, С-реактивного белка (СРБ) и уровня инсулина. Недисциплинированность пациентов была главным препятствием на пути применения диеты в терапевтических целях. Во-вторых, надежные доказательства иллюстрируют безопасность перспективного класса лекарственных средств - статинов. Хотя один из представителей этого класса - церивастатин был удален с рынка в 2001 г. из-за повышенного риска развития рабдомиолиза, частота побочных эффектов остается низкой и окупается терапевтическим эффектом. Анализ результатов 11 контролируемых клинических исследований позволяет сделать вывод, что частота рабдомиолиза низка и одинакова для аторвастатина, правастатина и ловастатина (0,44 на 10000 человек за год терапии) [19]. В итоге, три ключевых исследования по статинам смогли определить эффект снижения общей смертности при активной терапии по сравнению с плацебо: 30%-е снижение наблюдалось в исследовании Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), 22%-е снижение в исследовании Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Desease (LIPID) и 13%-е снижение в исследовании Heart Protection Study [20-22]. Таким образом, можно сказать в заключение, что снижение уровня липидов может повысить выживаемость пациентов с высоким риском. Выяснение роли липидных маркеров, не относящихся к ЛПНП, в изменении риска развития ХСН Хотя клинические исследования статинов установили, что воздействие на ХС ЛПНП приводит к улучшению состояния сосудов, терапия статинами не снимает полностью риск развития ХСН, и у многих пациентов, принимающих статины, тем не менее, происходят клинически значимые коронарные события. Таким образом, хотя ХС ЛПНП остается основным «отрицательным персонажем» атерогенеза и главной липидной мишенью терапии, исследования, выходящие за рамки ЛПНП заставляют обратить внимание на другие липидные фракции, способные вносить вклад в повышение риска, такие как ХС ЛПВП и триглицериды. Исследование Framingham Heart Study было первым, где изучалась обратная корреляция между уровнем ХС ЛПВП и коронарным риском: повышение уровня ХС ЛПВП на 1 мг/дл снижало риск развития ХСН на 1% [13]. Был проведен ряд исследований производных фиброевой кислоты, которые повышают уровень ХС ЛПВП и снижают уровень триглицеридов [23]. Ни в одном из этих исследований не удалось учесть все случаи смерти, но в двух из них было доложено о снижении коронарного риска при терапии фибратами по сравнению с плацебо: исследования Helsinki Heart Study и Veterans Affairs HDL-C Intervention Trial (VA-HIT) изучали вторичную профилактику гемфиброзилом у мужчин, перенесших инфаркт миокарда (ИМ). В исследовании VA-HIT не наблюдалось снижения уровня ХС ЛПНП, но значительно снижалась частота коронарных событий, что относили на счет влияния гемфиброзила на ХС ЛПВП [24]. Интересным результатом обоих исслед