Рандомизированное исследование «ФАРВАТЕР»:

эффект аторвастатина 10 и 20 мг/сут. на уровень липидов, С–реактивного белка и фибриногена у больных с ИБС и дислипидемией Сусеков А.В., Зубарева М.Ю., Трипотень М.И., Рожкова Т.А., Погорелова О.А., Балахонова Т.В., Масенко В.П., Кухарчук В.В. Введение Атеросклероз и его основные сосудистые осложнения (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и гангрена нижних конечностей) являются основной причиной инвалидизации и смертности в большинстве развитых и развивающихся стран, включая Российскую Федерацию [1–3]. Ингибиторы ГМГ–Ко–А редуктазы (статины) широко используются в повседневной клинической практике при первичной и вторичной профилактике атеросклероза, благодаря убедительной доказательной базе по снижению сердечно–сосудистой и общей смертности. Аторвастатин – синтетический статин III поколения – хорошо изучен в контролируемых клинических исследованиях у больных с острым коронарным синдромом (MIRACLE, PROVE–IT TIMI–22) [4,5], пациентов с сахарным диабетом 2 типа (CARDS) [6], артериальной гипертонией (ASCOT–LLA) [7], у пациентов с ИБС и после инфаркта миокарда (TNT, IDEAL) [8,9], а также в исследовании по регрессии коронарного атеросклероза (REVERSAL) [10]. Положительные клинические эффекты аторвастатина связаны как с выраженным снижением уровня ХС ЛПНП на 30–50%, так и нелипидными (плейотропными) эффектами, включая снижение уровня С–реактивного белка (СРБ). Согласно результатам международных наблюдательных исследований больные с ИБС принимают статины в основном в начальных дозах, и лишь у 16–18% пациентов дозы статинов титруются [11–13]. Согласно результатам Московского исследования по статинам, в повседневной клинической практике г. Москвы начальные дозы статинов принимают 86–97% больных [14]. В исследовании «ФАРВАТЕР» была предпринята попытка «спроецировать» этот режим приема статинов на реальную клиническую практику и изучить эффект постоянного, без титрации дозы, приема аторвастатина 10 и 20 мг/сут. (Аторис®, КРКА, Словения) на липидные параметры, маркеры воспаления и на структурно–функциональные показатели сосудистой стенки. По данным многоцентровых клинических исследований, положительный эффект статинов в снижении сердечно–сосудистой и общей смертности может быть получен не ранее 3–5 лет с момента начала лечения. Вместе с тем в повседневной клинической практике врач, как правило, использует суррогатные лабораторные и клинические маркеры (уровень ХС, количество принимаемых антиангинальных препаратов и т.д.), которые позволяют оценивать эффективность лечения в более короткие сроки. В этой связи возрастает роль так называемых валидированных суррогатных конечных точек, включая уровень СРБ, фибриногена, а также структурно–функциональные показатели сосудистой стенки (функция эндотелия, толщина комплекса интима–медия и т. д.). Важным преимуществом сосудистых методов исследования является возможность неинвазивного исследования пациентов в амбулаторных условиях, а также возможность мониторинга сосудистых параметров при лечении гиполипидемическими препаратами. Вторичные задачи исследования включали оценку безопасности, переносимости терапии аторвастатином, а также влияние такого лечения на уровни фибриногена и высокоспецифичного С–реактивного белка (вч–СРБ). Из показателей сосудистой стенки в исследовании изучалось влияние лечения аторвастатином на эндотелий–зависимую дилатацию, податливость, эластичность и жесткость сосудистой стенки. В этой статье будут представлены дизайн, исходная характеристика больных, результаты по гиполипидемической эффективности и переносимости Аториса, по влиянию этого статина на уровень СРБ и фибриногена. Материалы и методы Дизайн и основные гипотезы исследования По дизайну «ФАРВАТЕР» (табл. 1) – это открытое проспективное, без повышения дозы, сравнительное, рандомизированное, 24–недельное исследование, которое было проведено по инициативе исследователя (investigator–initiated). Дизайн и протокол исследования были утверждены на заседании этического комитета РКНПК МЗ РФ. В исследовании были включены пациенты, ранее принимавшие участие в Московском исследовании по статинам (Moscow Statin Survey, MSS) [14]. Популяция больных MSS – это пациенты с документированной ИБС и гиперлипидемией (ГЛП), которые наблюдаются в повседневной клинической практике (поликлиники г. Москвы). Критерии включения в исследования «ФАРВАТЕР» были сформулированы на основании исходных данных больных с ИБС и дислипидемией, участвовавших в исследовании MSS, в частности, средних уровней липидов у пациентов, не получавших лечение статинами. Согласно критериям включения, в исследовании «ФАРВАТЕР» участвовали мужчины и женщины 35–70 лет с уровнем общего ХС на фоне низкохолестериновой диеты не <7,5 ммоль/л, с активностью АСТ/АЛТ на скрининговом визите не более 20% от верхнего предела нормы (ВПН) и давшие устное информированное согласие для участия в исследовании. В исследование не включались больные с семейной гиперхолестеринемией, пациенты с исходным уровнем ТГ>4,5 ммоль/л, с курением сигарет более 5 в сутки, больные со вторичными дислипидемиями, обусловленными активными болезнями печени, почек, поджелудочной железы. В «ФАРВАТЕР» также не включались больные, перенесшие нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, инсульт или операции реваскуляризации миокарда ранее 3 месяцев до визита рандомизации. Гипотезы, которые проверялись в рамках исследования «ФАРВАТЕР», были следующими: 1) лечение аторвастатином в дозе 20 мг в сутки в сутки приводит к достоверно большему снижению уровня ХС–ЛНП и более низкому среднему уровню ХС ЛПНП через 12 и 24 недели лечения, чем лечение аторвастатином в начальной дозе 10 мг в сутки; 2) лечение аторвастатином в дозе 10 мг снижает уровни ХС ЛПНП не менее чем на 30%, в дозе 20 мг – не менее чем на 40% от исходных значений; 3) лечение аторвастатином 10 и 20 мг /сут. приводит к достоверному снижению уровня ТГ и повышению уровня ХС–ЛВП; 4) лечение аторвастатином 10–20 мг в течение 24 нед хорошо переносится больными; 5) лечение атовастатином 10 и 20 мг снижает уровень С–реактивного белка и не влияет на уровень фибриногена; 6) лечение аторвастатином 10 и 20 мг улучшает функцию эндотелия и другие структурно–функциональные показатели сосудистой стенки (податливость, растяжимость и жесткость) через 12 и 24 недели лечения. Пациенты В скрининге приняли участие 84 пациента, в исследование были включены 50 больных (23 мужчины и 27 женщин), которые с помощью компьютерной программы «RANCODE» были рандомизированы на прием аторвастатина 10 или 20 мг/сут. Клиническо–биохимическая характеристика пациентов представлена в таблице 2. Средний возраст больных составил 60,8±7,8 лет. У всех пациентов была документированная ИБС. Двадцать два пациента (44%) перенесли инфаркт миокарда в прошлом, 1 пациент – операцию АКШ, артериальная гипертония была у большинства (45 чел., 90%) больных. Четыре пациента перенесли острое нарушение мозгового кровообращения, у 3 были различные нарушения ритма сердца. Исходные показатели липидов у этих больных были достаточно высокими – средний уровень общего ХС – 6,22 ммоль/л, уровень ХС ЛПНП – 4,15 ммоль/л, исходные показатели активности АСТ, АЛТ и КК были в норме. Методы исследования Биохимическая часть работы была выполнена в лаборатории клинической биохимии РКНПК Росздрава (руководитель – профессор В.Н. Титов). Взятие крови для лабораторных анализов проводилось из локтевой вены в интервал между 9 и 10 часами утра натощак. Содержание ОХС и ТГ в сыворотке крови было определено ферментативным колориметрическим методом. Содержание ХС ЛПВП в супернатанте определялось после преципитации других классов липопротеинов смесью фосфовольфрамовой кислоты и хлористого магния. Содержание ХС ЛПНП вычислялось по формуле Фридвальда. Содержание глюкозы в плазме крови было определено глюкозооксидазным методом. Уровень вч–СРБ и фибриногена определялся иммуноферментыми методами на анализаторе Prospec BN II с использованием реактивов фирмы Dade–Behring [15,16]. Анализ количественных переменных в группах проводился дисперсионным анализом методом Friedman ANOVA, для парных критериев – методом Student и Wilcoxon matched pairs test. При сравнении двух групп использовался двусторонний тест Student или критерий Mann–Whitney. Величина вероятности p< 0,05 рассматривалась как статистически значимое различие. Результаты исследования Гиполипидемическая эффективность Аториса 10 и 20 мг/сут. В исследование было рандомизировано 50 пациентов, закончили – 46 больных. В окончательный статистический анализ по гиполипидемической эффективности было включено 39 больных. В таблице 3 представлены результаты гиполипидемической эффективности аторвастатина спустя 6 недель после начала лечения. В обеих группах (аторвастатин 10 и 20 мг/сут.) уровень общего ХС снизился менее 5 ммоль/л, ХС ЛПНП – почти до целевого уровня [5]. Относительное снижение уровня ХС ЛПНП за 6 недель лечения составило – 34,9% (10 мг/сут.) и 40,9% (20 мг/сут.). Снижение уровня ТГ за этот период лечения было достоверным и составило –18,4% (10 мг/сут.) и –28,2% (20 мг/сут.). К 12–й неделе лечения хороший гиполипидемический эффект аторвастатина в суточных дозах 10 и 20 мг сохранился (–35,2% и –38,2% соответственно, табл. 4); снижение ТГ было также достоверным (–14% и –17% в группах, принимавших аторвастатин 10 мг и 20 мг, соответственно). Через 24 недели лечения аторвастатином 10 мг/сут., средний процент снижения уровня ХС ЛПНП был более 30%, в группе больных, получавших Аторис 20 мг/сут., было получено усиление эффекта (D% ХС ЛПНП – 43,9%) (табл. 5). Ни на одном визите достоверной разницы между группами больных, получавших аторвастатин 10 и 20 мг по средним уровням ХС ЛПНП, получено не было. Тем не менее к 24–й неделе исследования относительный процент снижения уровня ХС ЛПНП у лиц, получавших 10 и 20 мг аторвастатина, различался на 8%, что может косвенно свидетельствовать о хорошем дозозависимом гиполипидемическом эффекте препарата (рис. 1). В ходе этого исследования было получено достоверное снижение уровня триглицеридов на 18–21% (10 мг/сут.), на дозе 20 мг в сутки – на 15–28%. В исследовании также оценивался эффект лечения аторвастатином 10 и 20 мг на уровень ХС ЛПВП. В группе больных, получавших 20 мг препарата, к 12–й неделе было получено достоверное увеличение уровня ХС ЛПВП на 20%, однако достоверных изменений уровня этого липопротеина к 24–й неделе исследования получено не было. В таблице 6 представлены данные о влиянии лечения аторвастатином 10 и 20 мг на уровень фибриногена. Средний исходный уровень фибриногена в обоих группах был нормальным, через 12 недель лечения была отмечена тенденция к его понижению. К 24–й неделе было отмечено недостоверное повышение уровня фибриногена на 26,5 и 11,7% соответственно. В таблице 7 представлены результаты исследования по влиянию разных доз аторвастатина на СРБ. В обеих группах, принимавших разные дозы препарата, было отмечено снижение уровня СРБ на 15 и 20%, однако эти изменения были статистически не достоверны. В группе больных, получавших аторвастатин 10 мг/сут., через 24 недели лечения количество больных, достигщих целевого уровня ХС ЛПНП < 2,5 ммоль/л было 8 из 20 (40%), в то время как в группе на терапии аторвастатином 20 мг в сутки – 14 чел. из 19 (74%). Различия между группами по достижению целевых уровней через 24 недели были достоверны (р<0,05). Переносимость лечения аторвастатином Лечение аторвастатином в течение 24 месяцев переносилось хорошо. Три пациента прекратили прием препарата по немедицинским причинам. У одного больного препарат был отменен из–за бессимптомного повышения активности КФК (см. ниже). Ни в одном случае не было зарегистрировано повышение активности АЛТ, АСТ выше 3 верхних пределов нормы (ВПН) и КФК выше 10 ВПН. Серьезные и несерьезные явления на фоне приема аторвастатина 10 и 20 мг перечислены в таблице 8. В исследовании было зарегистрировано одно серьезное побочное явление, не связанное с приемом исследуемого препарата – госпитализация по поводу нестабильной стенокардии через 2 дня после окончания иссл