Психофармакотерапия тревожных расстройств пограничного уровня (сравнительное

исследование анксиолитического эффекта Афобазола и оксазепама у больных с расстройствами адаптации и генерализованным тревожным расстройством) Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Романов Д.В. Введение Актуальность проблемы тревожных расстройств определяется их клинической гетерогенностью, тенденцией к затяжному течению и формированию коморбидных соотношений с депрессивной и соматоформной симптоматикой [22]. По данным Strine T.W. и соавт., распространенность тревожных расстройств составляет 15% [24]. Наибольший удельный вес приходится на легкие тревожные расстройства типа ситуационно обусловленных личностных реакций, нозогенные расстройства (психогении, связанные с тяжелым соматическим заболеванием и методами его терапии) и генерализованную тревогу [2–4,8]. Установлено, что несмотря на различные механизмы формирования клинических синдромов, формат этих расстройств в значительной степени зависит от личности, ее базисных структур и акцентуаций [9,14,23]. Психофармакотерапия тревожных расстройств представляется актуальной, но вместе с тем достаточно сложной задачей [7,15]. Многолетнее изучение статики и динамики этих нарушений, определяемых в соответствии с классификациями психических расстройств МКБ–10 и DSM–IV–TR в рамках расстройств адаптации (РА) и генерализованного тревожного расстройства (ГТР), позволяет оптимизировать терапию с помощью традиционных транквилизаторов и анксиолитиков нового поколения. Необходимость оптимизации лечебных мероприятий обусловлена широкой распространенностью тревожных расстройств не только среди контингента больных психиатрических клиник, но и в других отраслях медицины, в частности, кардиологии, гастроэнтерологии, пульмонологии, дерматологии, онкологии и др. [13]. Полувековой период последовательного изучения бензодиазепиновых транквилизаторов позволил развить теорию нейрохимической регуляции тревоги и заложить основы терапии тревожных расстройств, в том числе стертых субклинических форм [20]. Изучение свойств транквилизаторов позволило установить закономерности проявления фармакологических эффектов (анксиолитического, вегетостабилизирующего, гипноседативного, миорелаксирующего, регулирующего поведение) в зависимости от структуры рецепции [18]. Особую роль в этом процессе сыграли препараты, составившие «золотой стандарт» анксиолитических средств (диазепам, лоразепам, феназепам, клоназепам, оксазепам). Была показана их эффективность при тревожно–фобических расстройствах, способность редуцировать психическую и соматизированную тревогу, сопровождающуюся органо–невротическими расстройствами (нарушениями сердечного ритма, проявлениями гипервентиляции, приступами дискинезии желудочно–кишечного тракта и т.д.) [13]. Результаты клинических исследований подтвердили необходимость создания препаратов, соответствующих по своим противотревожным свойствам бензодиазепиновым транквилизаторам, но свободных от нежелательных эффектов. Работы, проведенные под руководством академика РАМН, профессор С.Б.Середенина, позволили сформулировать фармакогенетическую концепцию анксиоселективности [1,11]. Показана зависимость преобладания седативного либо анксиолитического эффекта бензодиазепинов от генетически контролируемого фенотипа эмоционально–стрессовых реакций (ЭСР) как у животных, так и у человека [10,17]. Сравнение фенотипов ЭСР: «активных» (стресс–устойчивых) и «пассивных» (стресс–неустойчивых) в стрессе инбредных животных позволило выявить нейрохимическую мишень анксиоселективного действия – падение бензодиазепиновой рецепции на фоне экспериментального стресса только у пассивных животных. Наличие данного эффекта было подтверждено в клинике на добровольцах и у пациентов с реактивными состояниями. В ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН в процессе исследований, проводимых на протяжении более 15 лет, был найден регулятор бензодиазепинового связывания и осуществлен синтез оригинального анксиолитика Афобазола с оптимальным соотношением безопасности и эффективности [10,11]. По химической структуре Афобазол – 2[–2–(морфолино)–этил] –тио–5–этоксибензилимидазола дигидрохлорид – относится к производным 2–меркаптобензимидазола. Основной механизм состоит в том, что препарат препятствует развитию мембранно–зависимых изменений в ГАМК–бензодиазепиновом рецепторном комплексе, наблюдаемых при формировании эмоционально–стрессовых реакций и приводящих к снижению доступности бензодиазепинового рецепторного участка для лиганда. Афобазол – «короткоживущее» средство с периодом полувыведения – 0,82+0,54 ч и высоким клиренсом, обеспечивающим быстрое перераспределение из плазмы крови в ткани и органы. Доклиническое испытание препарата показало анксиолитическое действие у стресс–неустойчивых животных и отсутствие седативного эффекта (в отличие от действия бензодиазепинов) у стресс–устойчивых особей. Изучение риска изменения толерантности и появления синдрома отмены при длительном применении Афобазола свидетельствует еще об одном кардинальном отличии от бензодиазепинов. В эксперименте не установлено достоверного различия поведения животных после отмены Афобазола, в то время как отмена диазепама приводила к достоверному повышению агрессивности. Незначительность аллергизирующего, мутагенного, тератогенного действия и репродуктивной токсичности у препарата свидетельствуют о хорошей переносимости и безопасности [27]. Клинические (I и II фаза) исследования Афобазола подтвердили его принципиальное отличие по спектру эффектов от бензодиазепиновых транквилизаторов [21,25]. В серии работ была продемонстрирована высокая терапевтическая активность при тревожных и тревожно–астенических состояниях, «соответствующих экспериментальному пассивному (стресс–неустойчивому) фенотипу ЭСР» [5,6,26]. В исследовании III фазы, проведенном в ГУ НЦПЗ РАМН (руководитель – академик РАМН, профессор А.Б. Смулевич), отмечена высокая эффективность препарата и стабильность улучшения при целом спектре психогений, относящихся к конституциональным реакциям в пределах ресурсов личности [12]. Быстрый ответ и полный эффект наблюдались при тревожных (в том числе отражающих кататимные комплексы по типу тревожно–фобических, тревожно–истерических, тревожно–сенситивных), истеро–конверсионных с органо–невротическими проявлениями и неврастенических реакциях. Во всех этих работах не отмечено седативного, миорелаксантного, противосудорожного побочных эффектов, а также негативного влияния на когнитивные функции с проявлениями поведенческой токсичности. Препарат не обладает свойствами психомоторного стимулятора, вместе с тем отмечено наличие умеренного активирующего действия, отражающегося на ряде психофизиологических показателей (сенсомоторные функции, концентрация внимания, кратковременная зрительная память) [16]. В качестве преимущества Афобазола рассматривается возможность использования адекватной терапевтической дозы с первого дня лечения. Отмечено увеличение числа респондеров среди пациентов, принимавших 30 мг/сут. по сравнению с теми, суточная доза у которых была в 2 раза меньше – 15 мг/сут. [18]. Таким образом показано, что введение в клиническую практику Афобазола – препарата, относящегося к новому поколению анксиолитиков, позволяет устранить характерные для лечения бензодиазепинами побочные явления – гипноседативный, миорелаксирующий, атаксию, которые могут ухудшать психическое, соматическое и социальное функционирование, а также усиливаться в связи с длительностью применения (особенно у лиц пожилого возраста). Помимо хорошей переносимости, препарат имеет и другие преимущества: низкую токсичность, простоту схемы лечения, благоприятный профиль взаимодействия с другими лекарственными средствами, низкий риск лекарственной зависимости и синдрома отмены, что особенно важно с учетом доказанного роста потребления анксиолитиков больными с тяжелыми соматическими и неврологическими заболеваниями. Настоящее исследование проведено с целью определения эффективности и безопасности Афобазола в качестве анксиолитического средства при терапии широкого круга тревожных расстройств пограничного уровня, отнесенных в МКБ–10 и DSM–IV–TR к категории расстройства адаптации (РА) и генерализованных тревожных расстройств (ГТР) при курсовом лечении (6 недель) в адекватной терапевтической дозе 30–60 мг/сут. Изучение психотропной активности Афобазола проводилось в сопоставлении с клиническим эффектом оксазепама. Дизайн и характеристика материала исследования Выборку, сформированную путем рандомизации, составили 66 амбулаторных больных с тревожными нарушениями, квалифицируемыми как расстройства адаптации (РА) (34 набл.) и генерализованное тревожное расстройство (ГТР) (32 набл.) по критериям МКБ–10 и DSM–IV–TR. Исключались больные с признаками манифестной шизофрении, аффективной патологии (в виде эпизодов депрессии или мании), органического поражения ЦНС, зависимости от психоактивных веществ, личностными расстройствами круга возбудимых, импульсивных или паранояльных (с агрессией по отношению к себе или окружающим), тяжелыми соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации, требующими интенсивной симптоматической терапии. Клиническое исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и всеми последующими поправками к ней. До начала исследования была выполнена процедура полного информирования пациента и подписания согласия на его участие в обследовании и лечении. Набор пациентов проводился на базе отдела по изучению пограничной психической патологии и психо–соматических расстройств ГУ НЦПЗ РАМН (директор, академик РАМН, профессор А.С. Тиганов), кабинета неврозов поликлиники №171 ЦО г. Москвы (главный врач – Э.С. Попова), неврологического отделения ГКБ № 67 г. Москвы, амбулаторного отдела Российского онкологического центра (директор, академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов), а также путем скрининга через интернет–опрос. В ходе исследования 6 пациентов выбыли на этапе скрининга. Завершили исследование 60 пациентов, из них в 2 диагностические группы РА и ГТР были включены по 20 пациентов, получавших Афобазол, в 2 аналогичные группы сравнения вошли по 10 пациентов, получавших оксазепам. Исходная психометрическая оценка нарушений по общему баллу шкалы тревоги Гамильтона (HARS) у всех больных распределилась в диапазоне от 15 до 27 баллов. Несмотря на то, что возраст пациентов варьировал от 18 до 70 лет, средний возраст составил 38,7±3,9 лет, т.е. в выборке преобладал социально активный контингент больных. Согласно распределению по гендерному признаку было больше лиц женского пола – 39 (65%), которые более активно обращались за медицинской помощью по поводу психогений. В подгруппах РА, получавших Афобазол или оксазепам, продолжительность расстройств варьировала от 1 до 20 мес. (в среднем 5 мес.). В аналогичных обеих подгруппах ГТР длительность нарушений составила от 7 до 24 мес. (в среднем 15 мес.). Сравнительная оценка исходных данных РА и ГТР по подгруппам (демографические показатели, патохарактерологическая структура преморбида, клинические и психометрические параметры, длительность нарушений), полученная в динамике лечения (Афобазолом, оксазепамом), не выявила статистически значимых различий между терапевтическими подгруппами. У 1/3 пациентов (34%) были выявлены соматические заболевания (в прошлом или на момент обследования). При этом в 12 наблюдениях (20%) на момент включения в исследование обострения соматической патологии не отмечалось; в 8 случаях психические нарушения возникали на фоне субкомпенсированной соматической патологии (постинфарктный кардиосклероз, артериальная гипертония, атопический дерматит, эрозивный гастрит), а также впервые обнаруженной патологии или рецидива заболевания (мастопатия, аденома предстательной железы, миома матки). В 11 наблюдениях (18%) больные получали сопутствующую терапию соматотропными средствами. Показатели коморбидности с соматическими заболеваниями были сходными при сравнении подгрупп РА и ГТР. У 45 больных (75%) отмечались актуальные психотравмирующие ситуации, которые в ряде случаев принимали трудноразрешимый характер или формировались по типу каскада стрес