Применение пароксетина (Паксил) при тревожных расстройствах

Чахава В.О. Тревожные расстройства (ТР) развиваются у 25% населения. Они часто сочетаются между собой, оказываются коморбидны с депрессией и различными соматическими заболеваниями. ТР с коморбидными состояниями обычно хуже поддаются лечению и характеризуются менее благоприятным прогнозом. В патогенезе ТР обнаружена существенная роль дисфункции серотонинергической системы, что выдвигает антидепрессанты класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) в качестве терапии первой линии в большинстве случаев ТР. Эффективность пароксетина, представителя СИОЗС, при ТР подтверждается результатами многочисленных рандомизированных исследований. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что тревожные расстройства относятся к наиболее распространенным формам психической патологии, встречаясь в течение жизни примерно у 25% населения [1]. Несмотря на относительно неглубокий уровень психических нарушений ТР могут существенно нарушать не только субъективное качество жизни, но и социальную адаптацию, а также работоспособность. К основным разновидностям ТР относятся пани-че-ское расстройство (ПР), генерализованное тревожное расстройство (ГТР), социальная фобия (СЦФ), пост-трав-матическое стрессовое расстройство (ПТСР) и обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). Важ-но отметить, что в изолированном виде каждое из этих состояний встречается реже, чем в сопровождении одного или нескольких других расстройств тревожного спектра. Также высока частота сочетания ТР с депрессиями, биполярным аффективным расстройствам, алкоголизмом, наркоманиями и токсикоманиями. Коморбидные психические расстройства ухудшают прогноз ТР и затрудняют их терапию. ТР встречаются у 30-40% больных, обращающихся к врачам общемедицинской практики. У этих больных симптомы патологической тревоги включают массивные вегетативные проявления, маскируя собственно психопатологическую симптоматику. Ипохондричность, присущая многим таким пациентам, побуждает их к многократным повторным обследованиям у интернистов, надолго (иногда на годы) откладывая диагностику и начало лечения ТР. Необходимо отметить также, что ТР часто сочетаются не только с другими расстройствами психики, но и с соматическими заболеваниями, такими как язва двенадцатиперстной кишки, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, ревматоидный артрит, бронхиальная астма [2]. По данным эпидемиологических исследований, у больных ТР указанные соматические заболевания выявляются значительно чаще, чем в общей популяции. В результате многочисленных исследований установлено, что решающая роль в патогенезе тревожных расстройств [3] принадлежит серотонинергической системе. Показано, что антидепрессанты, подавляющие обратный захват серотонина пресинаптическими нейронами центральной нервной системы эффективны в терапии не только депрессии, но и ТР. Значительный прогресс в области фармакологических исследований в 1980-е годы ознаменовался разработкой селективных серотонинергических средств (СИОЗС), использующихся в современной клинической практике. Их главное преимущество перед так называемыми «классическими» или «традиционными» трициклическими антидепрессантами («грязными препаратами») заключается в уменьшении побочных эффектов благодаря селективному механизму действия. Как правило, тревожные расстройства требуют длительной терапии и удовлетворительной комплаентности пациента, так как преждевременное прекращение лечения часто приводит к обострению [3,4]. Одной из наиболее распространенных причин преждевременного прекращения терапии является развитие нежелательных побочных эффектов. Благоприятный профиль переносимости СИОЗС вследствие высокой степени селективности их действия способствует хорошей переносимости и как следствие - значительно большей приверженности больных лечению. Пароксетин (Паксил) - один из самых высокопотенциальных СИОЗС был синтезирован в Glaxo-Smith-Kline и применяется с 1992 года. Пароксетин является производным фенипиперидина и химически отличен как от трициклических, так и тетрациклических антидепресантов. Механизм действия пароксетина складывается из мощного ингибирования обратного захвата серотонина пресинаптическими рецепторами, десенсибилизации серотониновых рецепторов, увеличения прямой нейротрансмиссии серотонина в межсинаптической щели, слабого ингибирования обратного захвата норадреналина, а также мягком антихолинергическом действии. Накопленный опыт клинического применения препарата подтверждает его высокую эффективность и хорошую переносимость при различных тревожных расстройствах. В настоящей публикации рассматриваются наиболее важные результаты клинических исследований пароксетина при ТР. Паническое расстройство (ПР) Основное проявление ПР - панические атаки - приступы внезапного крайне интенсивного страха, возникающего и нарастающего в течение нескольких минут в сопровождении комплекса вегетативных расстройств (вегетативный криз - сердцебиение, ощущение удушья, потливость, головокружение). Во время панической атаки больные боятся внезапной смерти, потери сознания или сумасшествия (потери контроля над собой). Паническая атака продолжается в пределах 2-10 минут. Частота панических атак при ПР варьирует в широких пределах: от нескольких в день до единичных в течение года. У части больных ПР осложняется агорафобией - страхом и избеганием ситуаций, с которыми больной связывает возникновение панических приступов и в которых может оказаться в беспомощном положении. Чаще всего проявляется страхом езды в общественном транспорте, душных помещений, толпы. В соответствии с данными международных публикаций распространенность панического расстройства на протяжении жизни составляет 2-3% [12]. Обычно ПР манифестирует в возрасте от 20 до 30 лет. У женщин паническое расстройство развивается в 2-3 раза чаще [5]. СИОЗС, в частности, пароксетин, являются препаратами первого выбора при лечении ПР (с агорафобией или без). В рамках 12-недельного исследования с участием 120 больных Ohrenberg et al. показали достоверное превосходство пароксетина над плацебо (p<0,05) в эффективности, оцениваемой по редукции числа панических атак [6] на протяжении 6 недель. Пароксетин применялся в дозе 40-60 мг. Эти данные подтверждены результатами двойного слепого исследования на более крупной выборке (n=278), в котором использовались фиксированные дозы пароксетина (10, 20 и 40 мг). Наиболее выраженное улучшение отмечалось при назначении пароксетина в дозе 40 мг в сутки, при которой (а не при 10 или 20 мг) выявлялось достоверное превосходство над плацебо [7]. По данным 12-недельного плацебо-контролируе-мо-го мультицентрового исследования с участием 367 больных ПР пароксетин сравнивался с кломипрамином и плацебо. Пароксетин опережал кломипрамин по времени реализации терапевтического эффекта: на 9-й неделе лечения доля больных с полной редукцией панических атак была достоверно больше в группе пароксетина (51%), чем в группах кломипрамина (37%) и плацебо (32%) [7,8]. Различия в эффективности двух антидепрессантов исчезали лишь по окончании 12-ти недель терапии. Оба препарата обеспечивали существенную редукцию тревоги, агорафобии, а также достоверное улучшение показателей трудоспособности, социального функционирования и семейной жизни. При этом пароксетин вызывал значительно меньше побочных эффектов, чем кломипрамин. В проспективной 9-месячной фазе этого исследования, в которой участвовало 176 пациентов с паническим расстройством, доля больных с полной редукцией панических атак в группе пароксетина увеличилась до 85%, в группе кломипрамина - 72%, плацебо - 59%. Достоверное преимущество пароксетина над плацебо по этому показателю сохранялось на протяжении всего исследования [9,10]. Рекомендуемая суточная доза пароксетина при паническом расстройстве составляет 30-40 мг, максимальная - 60 мг/сут. [11]. Такие же дозы рекомендуется использовать для поддерживающей терапии в течение не менее 6 месяцев после полной редукции симптоматики [11]. Генерализованное тревожное расстройство (ГТР) Распространенность генерализованного тревожного расстройства в течении жизни составляет 4-6,6%. Основными симптомами ГТР являются тревога, беспокойство, не связанные с определенными средовыми обстоятельствами. Тревога провоцируется и усиливается в связи с разнообразными, часто малозначимыми поводами. Важными симптомами ГТР являются мышечное напряжение, чувство скованности, невозможности расслабиться, а также признаки вегетативной гиперактивности. Чаще ГТР манифестирует в 18-30 лет, обычно приобретает хроническое волнообразное течение и продолжается 10 и более лет. Наряду с антидепрессантами средствами лечения ГТР являются транквилизаторы. Их применение, однако, ограничивается короткими курсами в связи с возможностью развития толерантности и последующего формирования лекарственной зависимости. Считается, что такая вероятность меньше, чем при лечении ПР, но и ее необходимо учитывать. Кроме того, известно, что у больных ГТР часто в последующем развиваются де-прес-сивные состояния, и терапия ГТР с помощью антидепрессантов в отличие от применения транквилизаторов является одновременно профилактической в отношении депрессии. Впервые эффективность пароксетина при ГТР была показана Rocca et al. (1997)[12]. В открытом рандомизированом исследовании продолжительностью 8 недель авторы сравнивали при ГТР 3 препарата: пароксетин, имипрамин и хлордиазепоксид. Доза пароксетина составляла 20 мг, имипрамина - 50-100 мг, хлордиазепоксида - 3-6 мг. Исследование показало, что в первые 2 недели бензодиазепиновый транквилизатор хлордиазепоксид имел преимущество над антидепрессантами в отношении редукции тревоги, однако с 4-й недели антидепрессанты (пароксетин и имипрамин) были более эффективны. Оказалось, что антидепрессанты в большей степени влияли на психические симптомы тревоги, а транквилизатор в основном оказывал воздействие лишь на соматические признаки тревоги. Как и ожидалось, имипрамин переносился значительно хуже пароксетина вследствие антихолинергических эффектов (сухость во рту, запоры и др.). Rickels et al. (2002) [13] изучили пароксетин при ГТР в сравнении с плацебо в 8-недельном исследовании. Пароксетин применялся в дозах 20 и 40 мг. Оказалось, что в обеих дозах препарат достоверно превосходил плацебо. Однако эффективность разнилась в зависимости от дозы парксетина: в дозе 20 мг респондеров было 68%, а в дозе 40 мг - 81%. Сходные результаты получены в исследовании Pollack M.H. et al. [14]. Пароксетин оказался эффективен и при долгосрочном лечении ГТР, а также как средство противорецидивной терапии. Было изучено 652 больных среднего возраста с ГТР. Оказалось, что на протяжении длительной терапии пароксетином тревожная симптоматика продолжала уменьшаться. Частота рецидивов у больных, получавших пароксетин, была достоверно ниже по сравнению с плацебо (10,9 против 39,9%). Время наступления рецидива в группе пароксетина было также достоверно больше, чем в группе плацебо [15] . Эффективная суточная доза пароксетина при ГТР составляет 20 мг, но при необходимости ее можно повышать до 40-60 мг/сут. без существенных изменений в показателях безопасности и переносимости. Социальная фобия (СЦФ) СЦФ проявляется страхом оказаться в центре внимания, сопровождающимся опасениями негативной оценки окружающими и избеганиями публичных ситуаций. В большинстве случаев расстройство манифестирует в возрасте 14-18 лет. Вспышки тревоги провоцируются социальными ситуациями, например, при публичных выступлениях (экзамены в школе, выход на сцену), приеме пищи в общественном месте, письме или разговоре по телефону в присутствии других людей, пользовании общественным туалетом. Приступы тревоги сопровождаются вегетативными нарушениями, характерными для состояний эмоционального напряжения (приливы жара, повышенное потоотделение, тремор рук, учащенное сердцебиение и т.д.). По данным эпидемиологических исследований распространенность социальной фобии оценивается примерно в 6%. У женщин расстройство встречается несколько чаще. Из числа ант