Применение эпросартана при артериальной гипертензии: новые данные

Верткин А.Л., Тополянский А.В. Согласно рекомендациям экспертов Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) и Международного общества по проблемам артериальной гипертензии (МОГ) (рекомендации ВОЗ–МОАГ, 2003) и разработанным на этой основе Национальным рекомендациям по диагностике и лечению артериальной гипертензии (ВНОК, 2004) целью лечения артериальной гипертензии (АГ) является снижение общего риска сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности, что предполагает прежде всего снижение уровня АД до целевого (менее 140/90 мм рт.ст.). Для длительного лечения АГ в настоящее время используют b–адреноблокаторы, диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы ангиотензиновых рецепторов, антагонисты кальция, антагонисты имидазолиновых рецепторов, a–адреноблокаторы. Выбор конкретных препаратов осуществляют в зависимости от поражения органов–мишеней и ассоциированных клинических состояний.Так, показаниями к применению блокаторов ангиотензиновых рецепторов являются нефропатия при сахарном диабете 2 типа, микроальбуминурия при сахарном диабете, протеинурия, гипертрофия миокарда левого желудочка и кашель при лечении ингибиторами АПФ. В VIII Отчете Объединенной комиссии по профилактике, выявлению и лечению АГ (JNC VII, 2003) препараты этой группы рекомендуют применять при сердечной недостаточности, сахарном диабете, нефропатии. Согласно алгоритму, предложенному Британским гипертоническим обществом, блокаторы ангиотензиновых рецепторов рекомендуются в качестве стартовой терапии артериальной гипертензии у пациентов белой расы в возрасте до 55 лет. Эпросартан (Теветен, фармацевтическая компания Solvay Pharma) отличается от других блокаторов ангиотензиновых рецепторов уникальной химической структурой – он не содержит бифениловую и тетразольную группу, что, по–видимому, и объясняет некоторые его необычные фармакодинамические свойства. Эпросартан представляет собой селективный блокатор ангиотензиновых рецепторов 1 типа. В клинических исследованиях эпросартан в дозе 400 мг в сутки предотвращал повышение АД, стимуляцию секреции альдостерона и уменьшение почечного кровотока, развивавшиеся у здоровых добровольцев после введения ангиотензина II в дозе до 10 нг/кг/мин. [Ilson B.E et al., 1997, Price D.A. et al., 1997]. В то же время электрофизиологические исследования на животных показали, что ангиотензин II, активируя пресинаптические ангиотензиновые рецепторы норадренергических нейронов симпатической нервной системы, увеличивает высвобождение норадреналина [Ziogas J. et al., 1991]. Напротив, блокирование ренин–ангиотензиновой системы уменьшает высвобождение норадреналина в эксперименте [Tsuda K. et al., 1988]. При изучении влияния различных антагонистов ангиотензиновых рецепторов (валсартана, ирбесартана, лосартана, эпросартана) на симпатический выброс, стимулируемый у децерибрированных нормотензивных крыс раздражением спинного мозга, ингибирующий эффект отмечен только у эпросартана [Ohlstein E.H. et al., 1997]. Угнетение и симпато–адреналовой, и ангиотензин–альдостероновой систем приводит к дальнейшему снижению АД (преимущественно систолического). Поэтому применение эпросартана наиболее выгодно при артериальной гипертензии, характеризующейся преимущественным повышением систолического и пульсового АД и (или) активацией симпато–адреналовой системы. Согласно результатам многоцентрового проспективного открытого исследования, проведенного Robles N.R.и соавт. (2005), на фоне терапии эпросартаном в дозе 600 мг в сутки в течение 16 недель пульсовое давление уменьшилось на 13 мм рт.ст., систолическое АД на 26 мм рт.ст., диастолическое – на 13 мм рт.ст. Это свойство эпросартана представляет особенно ценным при лечении пациентов пожилого возраста, у которых повышенное систолическое АД считается предиктором сердечно–сосудистых катастроф. Высокая эффективность эпросартана при изолированной артериальной гипертензии у пожилых больных подтверждена в ряде клинических исследований [de la Sierra A. et al., 2004; Punzi H.A., Punzi CF., 2004]. Следует отметить, что гипотензивная активность эпросартана не зависит от наличия или отсутствия у больных сахарного диабета [Robles N.R., Velasco J. et al., 2004]. При этом по гипотензивной активности эпросартан не уступает или превосходит эналаприл при артериальной гипертензии различной степени тяжести [Gavras I., Gavras H., 1999; Oparil S., 1999; Ponticelli C. et al., 1997, табл. 1], в том числе у больных старческого возраста [Argenziano L. et al., 1999] (табл. 1). Кроме того, в 4–недельном двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании с участием 60 пациентов применение эпросартана (600 мг 1 раз в сутки) оказалось эффективнее, чем лечение лосартаном (50 мг 1 раз в сутки): процент пациентов, у которых терапия оказалась эффективной, составил 73% в группе эпросартана и 53% в группе лосартана [Puig J.G. et al., 1999]. Изучению сравнительной эффективности эпросартана и нитрендепина в отношении общей смертности, частоты развития сердечно–сосудистых и цереброваскулярных осложнений после перенесенного инсульта было посвящено рандомизированное исследование MOSES (Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention), основные результаты которого были недавно представлены Schrader J. и соавт. (2005). В исследование были включены 1405 пациентов из группы высокого риска с АГ и нарушением мозгового кровообращения, перенесенным в течение предыдущих 24 мес. Средняя продолжительность наблюдения составила 2,5 года. Снижение АД было одинаковым и статистически значимо не различалось в группах в течение всего периода наблюдения (со 150,7/84 до 137,5/80,8 мм рт. ст. в группе эпросартана и со 152,0/87,2 до 136,0/80,2 мм рт. ст. в группе нитрендипина). Кроме того, через 3 мес. после начала приема препаратов АД нормализовалось (не превышало 140/90 мм рт. ст.) у 75,5% пациентов в группе эпросартана и 77,7% в группе нитрендипина. В течение периода наблюдения развился 461 основной клинический исход: 206 в группе эпросартана и 255 в группе нитрендипина (р=0,014). Частота сердечно–сосудистых осложнений составила 77 в группе эпросартана и 101 в группе нитрендипина (р=0,06), цереброваскулярных – 102 в группе эпросартана и 134 в группе нитрендипина (р=0,03). Таким образом, у пациентов с инсультом, страдающих артериальной гипертензией, при одинаковом качестве контроля артериального давления применение эпросартана по сравнению с нитрендипином позволяет достоверно снизить частоту развития повторных инсультов на 25%. Возможно, определенную роль при этом играет благоприятное влияние препарата на систему свертывания и эндотелиальную функцию, подтвержденное в исследовании Makris T.K. и соавт. (2004). При использовании эпросартана высокая эффективность терапии сочетается с достаточной ее безопасностью. Согласно данным, полученным в ходе плацебо контролируемых клинических исследований, частота побочных эффектов на фоне терапии эпросартаном не отличается от частоты побочных эффектов в группе плацебо [Gavras I., Gavras H., 1999, табл. 2]. Препарат не влияет на концентрации триглицеридов, общего холестерина или холестерина в составе ЛПНП в крови, а также на уровень сахара в крови. У пациентов, страдающих эссенциальной гипертензией и почечной недостаточностью различной степени тяжести, эпросартан не вызывает задержки натрия или ухудшения функции почек. Эпросартан не оказывает существенного влияния на выведение мочевой кислоты с мочой. Препарат не вызывает и не усиливает кашель. Эпросартан не влияет на фармакокинетику дигоксина [Martin D.E. et al., 1997],уровень глюкозы при совместном применении с глибенкламидом у больных сахарным диабетом [Martin D.E. et al., 1997], не провоцирует кровотечение при совместном приеме с непрямыми антикоагулянтами [Kazierad D.J. et al., 1998] и развитие побочного действия ранитидина [Tenero D. et al., 1998]. В то же время гипотензивное действие эпросартана потенцируется одновременным приемом гидрохлортиазида (гипотиазида) [Gavras I, Gavras H., 1999, Ponticelli C. et al., 1997]. Относительно недавно на российском рынке появился препарат Теветен Плюc, который содержит в каждой таблетке 600 мг эпросартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Начало диуреза отмечается в течение первых 2 часов, а пиковый эффект – через 4 часа. Максимальный гипотензивный эффект развивается, как правило, через 2-3 недели от начала лечения. Риск развития побочных эффектов при сочетании с гидрохлоротиазидом в малой дозе значимо не повышается: при использовании препарата Теветен Плюс отмечены лишь незначительные метаболические или эндокринные эффекты. Таким образом, эпросартан (Теветен) высокоэффективен и для лечения артериальной гипертензии – как умеренной, так и тяжелой, как у молодых пациентов, так и в преклонном возрасте, и по гипотензивному действию не уступает другим гипотензивным средствам. Результаты проведенных исследований позволяют очертить круг клинических ситуаций, при которых применение эпросартана представляется целесообразным: 1) стартовая терапия артериальной гипертензии любой степени тяжести у больных любого возраста; 2) систолическая артериальная гипертензия, в том числе у больных пожилого и старческого возраста; 3) артериальная гипертензия, резистентная к терапии другими лекарственными средствами; 4) артериальная гипертензия с развитием побочных эффектов от терапии другими лекарственными средствами (в частности, при сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка, после инфаркта миокарда, при диабетической нефропатии в случае появления кашля или развития ангионевротического отека на фоне терапии ингибиторами АПФ); 5) артериальная гипертензия у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения. Еще одним показанием к применению эпросартана может быть так называемая «гипертония на рабочем месте». Длительное (5–летнее) контролируемое проспективное открытое исследование эпpocapтанa у больных артериальной гипертонией на рабочем месте (STARLET) проводилось в 60 центрах Германии (предприятия металлообрабатывающей промышленности, общественные службы, учреждения здравоохранения, предприятия пищевой и электронной промышленности, издательства). В исследование включен 5271 пациент, распределенный в одну из трех групп: артериальная гипертония, связанная с работой (n=2148), артериальная гипертония, не связанная с работой (n=1199), нормальное АД (n=1924) (контрольная группа). Половина больных артериальной гипертензией получала стандартную гипотензивную терапию, а половина – эпросартан. Об актуальности исследования свидетельствуют данные, полученные при включении в больных в исследование: более чем у 50% людей, обследованных врачами предприятий, было отмечено повышение АД, две трети таких больных не получали гипотензивной терапии, и только 4,8% всех больных артериальной гипертензией получали адекватную терапию. Результаты исследования STARLET должны быть опубликованы в ближайшее время. Литература 1. Argenziano L., Trimarco B. Effect of eprosartan and enalapril in the treatment of elderly hypertensive patients: subgroup analysis of a 26–week, double–blind, multicentre study. Eprosartan Multinational Study Group. Curr Med Res Opin, 1999;15(1):9–14. 2. de la Sierra A., Munoz A., Arcos E. Et al.; Investigators of the Etapa–II Study. Effect of eprosartan on pulse pressure and blood pressure components in patients with isolated systolic hypertension. Blood Press Suppl. 2004, 2:5–10. 3. Gavras I., Gavras H. Effects of eprosartan versus enalapril in hypertensive patients on the renin–angiotensin–aldosterone system and safety parameters: results from a 26–week, double–blind, multicentre study. Eprosartan Multinational Study Group. Curr Med Res Opin 1999;15(1):15–24. 4. Ilson B.E., Martin D.E., . The effects of eprosartan, an angiotensin II AT1 receptor antagonist, on uric acid excretion in patients with mild to moderate essential hypertension. J Clin Pharmacol, 1998;38(5):437–441. 5. Kazierad D.J., Martin D.E., Ilson B. et al. Eprosartan does not affect the pharmacodyn