Применение арбидола для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ у детей

Ленева И.А. Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) - это группа наиболее распространенных заболеваний респираторного тракта, имеющих сходные клинические симптомы, механизмы развития и передающиеся в основном воздушно-капельным путем. Этиология ОРВИ чрезвычайно разнообразна, их вызывают более 200 различных вирусов, к которым относятся вирусы гриппа А и В, аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус, вирусы парагриппа, риновирусы, коронавирусы, вирусы Коксаки и другие. Ведущая роль в структуре ОРВИ принадлежит гриппу, поскольку только вирусы гриппа вызывают эпидемии и пандемии, поражая людей всех возрастов. Инфекции, вызываемые аденовирусами и клинически протекающие в виде ОРЗ, пневмоний и конъюнктивитов, занимают второе место среди ОРВИ после гриппа. Другим главным и наиболее широко распространенным патогеном респираторного тракта детей в возрасте от 6 недель до 6 месяцев, вызывающим серьезные осложнения в виде бронхитов и пневмоний, является респираторно-синцитиальный вирус (РС-вирус). Риновирусы и коронавирусы чаще всего вызывают обычную простуду в виде ринита и назофарингита, вирусы Коксаки нередко вызывают острые заболевания носоглотки в виде фарингита и герпетической ангины. Заболевания ОРВИ наносят серьезный экономический ущерб как отдельным лицам, так и обществу в целом. По данным Роспотребнадзора Минздравсоцразвития, в России в 2002 году экономический ущерб от гриппа и ОРВИ превышал 51 млрд. рублей, а в 2004 году уже составлял 82,6 млрд. рублей [1,2,3]. К группе наиболее высокого риска по заболеваемости ОРВИ относятся дети, у которых уровень заболеваемости этими инфекциями превышает уровень всех остальных и составляет 90% всей инфекционной патологии и 65% всех регистрируемых заболеваний. Наиболее проблематичной является группа так называемых часто болеющих детей, которые в течение года переносят от 4 до 12 эпизодов ОРВИ. По последним данным, к ним можно отнести около четверти детского населения России. В этой группе детей осложнения, связанные с перенесенными ОРВИ, являются наиболее опасными. Как правило, среди осложнений превалирует ЛОР-патология, такие осложнения, как бронхит, пневмония, гайморит, тонзиллит, острый средний отит регистрируются у каждого третьего ребенка, больного гриппом и ОРВИ. Прямую угрозу жизни детей представляют ОРВИ, сопровождающиеся поражениями гортани. Иногда наблюдаются осложнения в виде поражений центральной нервной системы: от легких неврологических расстройств до тяжелых поражений головного мозга [1,3,4,5]. Постоянно увеличивающийся арсенал средств, используемых для облегчения течения инфекций, вызванных ОРВИ, охватывает практически все возможные способы влияния на инфекционный процесс и включает в себя средства иммунокорригирующей, патогенетической и симптоматической терапии, вирулицидные препараты. Среди них одно из ведущих мест принадлежит химиопрепаратам этиотропного действия, оказывающим непосредственное прямое воздействие на репродукцию вируса и направленным на определенную вирусспецифическую мишень в цикле вирусной репродукции. К настоящему времени в мире и в России для лечения и профилактики ОРВИ широкое применение получили несколько групп таких препаратов. К препаратам первого поколения относятся амантадин и римантадин [6]. В России амантадин используется только для лечения болезни Паркинсона, для лечения и профилактики гриппа вместо амантадина применяется его аналог римантадин. В педиатрической практике в России используется римантадин в виде сиропа со специальным матричным носителем, усиливающим противовоспалительное действие римантадина и снижающим его токсичность (альгирем). Показано, что мишенью для применяемых в химиотерапии вируса гриппа амантадина и римантадина является М2 белок вируса гриппа, который формирует ионные каналы в вирусной мембране и помогает созданию локальных изменений градиента рН, необходимых для освобождения нуклеокапсида и начала транскрипции на ранних стадиях репродукции вируса гриппа и конформационных изменений НА вируса гриппа на поздних стадиях вирусной репродукции [7]. Известным фактом является отсутствие эффективности препаратов адамантанового ряда в отношении вирусов гриппа В, что несколько ограничивает применение препаратов в период эпидемической активности этого вируса [6]. Как показывают эпидемиологические исследования, в последнее время циркуляция вирусов гриппа В имеет место практически ежегодно, при этом в качестве ведущего этиологического фактора эпидемий вирус гриппа В был отмечен в сезоне 2001-2002 гг., а в последующие сезоны социркулировал с вирусами гриппа A(H3N2) и A(H1N1). Начало эпидемического сезона 2004-2005 гг. в большинстве регионов РФ также было связано с активизацией вируса гриппа В [2]. К недостаткам амантадина и римантадина, ограничивающим их применение, относятся также наличие побочных эффектов и быстрое формирование устойчивости к препарату [6,8]. В последние годы в ряде стран (Китай, Таиланд, США и др.) отмечено 30-кратное увеличение числа естественно циркулирующих штаммов, резистентных к ремантадину [9]. Необходимо также отметить, что с 2003 г. большинство штаммов вируса гриппа птиц A(H5N1), выделенных от диких и домашних птиц, а также людей, инфицированных этим подтипом вируса, были резистентны к римантадину/амантадину [10]. В настоящее время в России среди циркулирующих эпидемических штаммов вирусов гриппа обнаруживается около 20% резистентных к римантадину [11]. Ожидается, что процент таких штаммов в ближайшее время будет увеличиваться во всем мире, и это обстоятельство не позволяет полагаться на амантадин и римантадин, как на препараты для лечения и профилактики гриппа. К препаратам второго поколения относятся ингибиторы нейраминидазы: занамивир, применяемый в виде носовых капель или аэрозольного спрея, и озельтамивир, применяемый в виде капсул или таблеток [6]. Занамивир и озельтамивир, созданные сравнительно недавно путем направленного конструирования (drug design), ингибируют функцию фермента вируса гриппа нейраминидазы, затрудняя высвобождение новых вирусных частиц из клеток и дальнейшее распространение вируса в организме [12]. В педиатрической практике используется только озельтамивир, который рекомендован для лечения гриппа А и В детям в возрасте старше 12 лет. До недавнего времени считалось, что частота резистентности к озельтамивиру среди клинических изолятов вируса гриппа не превышает 2% и не является клинической проблемой. Однако последние работы дают возможность предполагать, что в условиях пандемии при приеме озельтамивира возникновение резистентности к этому препарату также может иметь существенное значение, так как определение нуклеотидной последовательности вирусов, выделенных от принимавших озельтамивир детей, выявило мутации, ответственные за резистентность к нему, у 18% пациентов [13]. Резистентные к озельтамивиру вирусы были выделены также у двух детей, заболевших птичьим гриппом (Н5N1) и принимавших препарат [14]. Нередко при лечении ОРВИ применяются рибавирин и его отечественные аналоги Арвирон и рибамидил. Точный механизм действия этих препаратов окончательно не установлен. Показано, что рибавирин ингибирует инозинмонофосфат дегидрогеназу, что приводит к уменьшению синтеза гуанизинтрифосфата, необходимого для вирусной транскрипции. Вероятно, препарат взаимодействует также с 5-кэпированной областью и-РНК и вследствие этого ингибирует транскрипцию и-РНК. Кроме того, показано, что рибавирин ингибирует инициацию и элонгацию вирусспецифической РНК-полимеразы [15]. Имеются данные, подтверждающие наличие у препарата иммуномодулирующего действия. Однако последние исследования позволяют предполагать, что основной механизм, обеспечивающий вирусспецифическое действие препарата в отношении РНК-содержащих вирусов, связан с мутагенной активностью рибавирина, обусловливающей возникновение так называемых летальных мутаций в геноме этих вирусов [16]. Показано, что рибавирин ингибирует репродукцию ряда респираторных вирусов (вирусов гриппа А и В, РС-вируса, аденовирусов, вирусов парагриппа) в культуре клеток, однако его применение в практике для лечения этих инфекций не получило распространения [17,18]. В педиатрической практике препарат используется только в виде ингаляций при тяжелых поражениях органов дыхания, вызванных РС-вирусом. При этом в связи с высоким риском развития серьезных побочных эффектов из-за токсичности, трудностями стандартизации доз при применении его в виде ингаляций рибавирин может применяться только в условиях реанимационного отделения [6,15,18]. В настоящее время в России широкое распространение получил отечественный препарат Арбидол. Он является оригинальным препаратом, с химической точки зрения представляющим, 1-метил-2-фенилметил-3-карбоэтокси-4-(диметиламинометил)-5-окси-6-броминдол гидрохлорид моногидрат. Арбидол рекомендован Фармакологическим комитетом Минздрава России в качестве профилактического и лечебного средства при гриппе А и В, а также при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ) негриппозной этиологии для взрослых и детей [19,20]. Изучение механизма вирусспецифического действия Арбидола в отношении вируса гриппа показало, что препарат действует на ранние стадии вирусной репродукции. Арбидол взаимодействует с поверхностным белком гемагглютинином (НА) вируса гриппа, увеличивая его стабильность к конформационным изменениям, индуцированным низким рН, и, как следствие, ингибирует процесс слияния липидной оболочки вируса с мембранами эндосом, приводящий к освобождению вирусного нуклеокапсида и началу транскрипции вирусного генома [21,22,23,24]. Наряду с вирусспецифическим действием Арбидол обладает иммуномодулирующим, интерферониндуцирующим и антиоксидантным действиями [19,20,25]. В педиатрической практике Арбидол разрешен к применению детям в возрасте от 2 лет и используется в виде таблеток, покрытых оболочкой, по 50 мг и капсул по 100 мг. Для лечения гриппа Арбидол рекомендован детям от 2 до 6 лет по 50 мг и детям от 6 до 12 лет по 100 мг 4 раза в сутки в течение 3-5 дней; детям старше 12 лет по 200 мг 4 раза в сутки в течение 3-5 дней. Для экстренной профилактики гриппа детям от 2 до 6 лет по 50 мг, от 6 до 12 лет по 100 мг, старше 12 лет по 200 мг 1 раз в сутки в течение 10-14 дней, во время сезонных вспышек эпидемии детям в возрасте от 2 до 6 лет по 50 мг, от 6 до 12 лет по 100 мг, старше 12 лет по 200 мг 2 раза в неделю в течение 3 недель. Клинические испытания Арбидола, проведенные Институтом вирусологии им. Д.И. Ивановского [26] в течение трех эпидемических сезонов 1993, 1994 и 1995 гг. во время подъема заболеваемости ОРВИ и охватывающие 335 детей в закрытых детских коллективах школьников в возрасте 6-15 лет, показали, что при применении Арбидола по 50 мг 3 раза в неделю в течение 5 недель по суммарной заболеваемости независимо от этиологии ОРВИ индекс эффективности составлял от 2,05 до 2,22, а коэффициент эффективности от 51,3 до 55%. Важно отметить, что у детей, получавших Арбидол, ОРВИ в случае их возникновения протекали легко, без повышения температуры, были на 2-3 дня короче, чем в контрольной группе, причем клинические симптомы ограничивались в основном ринитом и гиперемией слизистой оболочки. Процент повторных заболеваний в группе детей, принимавших плацебо, был в 4,6-5 раз выше, чем среди детей, получавших Арбидол. Эти данные подтвердились в проведенных Институтом гриппа (Санкт-Петербург) клинических испытаниях по изучению терапевтического эффекта Арбидола у 158 детей дошкольного и школьного возраста при гриппе, вызванном различными серотипами вируса, а также при их сочетании с возбудителями ОРВИ негриппозной этиологии. Эффективность 5-дневного курса Арбидола (10 мг/кг в 4 приема) при ОРВИ у детей составила 84,8%, имело место достоверное сокращение лихорадочного периода и интоксикации, продолжительности симптомов ларинготрахеита. Терапевтическая эффективность Арбидола была наиболее выражена при его раннем назначении. Наблюдалось также сокращение периода выделения вирусного антигена из носоглотки [27]. Клинические испытания также установили высокий эффект Арбидола при