Повышение эффективности и снижение побочных эффектов антибактериальной терапии методом системной энзимотерапии (методическое письмо Департамента здравоохранения г. Москвы)

Малышев Н.А., Кнорринг Г.Ю., Сухих Г.Т., Смангулов К.З., Тец В.В., Ремезов А.П. Введение Повышение эффективности терапии инфекционных болезней является непреходящей актуальной задачей. С особой остротой эта проблема встает в настоящее время, характеризующееся неуклонным ростом числа больных с иммунодефицитными состояниями, широким распространением резистентных к этиотропным препаратам штаммов возбудителей, высокой частотой тяжелых, комбинированных, распространенных, атипичных и осложненных форм заболеваний, микст-инфекций, появлением и быстрым распространением так называемых «новых» и вновь возникающих инфекций. Современная стратегия и тактика терапии инфекционных болезней в большинстве случаев предусматривает комплексное лечение больных с использованием разнообразных этиотропных средств, иммуноориентированной и иных видов патогенетической терапии и симптоматического лечения. Эти соображения вызывают необходимость поиска, изучения и внедрения в повседневную практику вспомогательных средств обеспечения и усиления основного лечения, так называемой сервис- и бустер-терапии (от англ. service - обслуживание и booster - усилитель). В последние годы в этом качестве с большим успехом стала широко использоваться системная энзимотерапия (СЭТ). Разнообразие полезных действий полиэнзимных препаратов, например, Вобэнзима, Флогэнзима и Вобэ-Мугоса (противовоспалительное, противоотечное, анальгезирующее, фибринолитическое, антиагрегантное, иммуномодулирующее) позволяет использовать их в комплексном лечении широкого круга заболеваний. Вобэнзим (Mucos Pharma, Gmbh, Германия; рег. номер П № 011530/01 от 15.04.2005) выпускается в виде таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Флогэнзим (Mucos Pharma, Gmbh, Германия; рег. номер П №012753/01 от 12.04.2004) выпускается в виде таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (табл. 1). Многочисленные фундаментальные и клинические исследования показали фармакологическую эффективность системного воздействия протеолитических энзимов при отсутствии серьезных побочных эффектов. В литературе подробно освещены особенности резорбции перорально назначаемых энзимов, изучено проникновение интактных энзимов в кровь и сохранение их специфической и неспецифической активности, взаимодействие с ингибиторами плазмы крови, фибринолитическое и иммунотропное воздействие экзогенных протеиназ. Сочетание системных и местных воздействий протеолитических энзимов лежит в основе ключевых комплексных клинико-фармакологических феноменов и могут служить практическим обоснованием использования полиферментных препаратов в комплексной терапии инфекционных болезней. Механизмы действия Главными механизмами интегрального клинического потенцирования действия этиотропных препаратов являются [Ремезов А.П., Кнорринг Г.Ю.]: Бустер-эффекты 1. Улучшение условий доставки этиотропных препаратов: • улучшение всасывания, • улучшение микроциркуляции крови, в том числе - в очаге воспаления, • конкурентного взаимодействия с транспортными белками крови - a2-макроглобулином и прочими транспортными белками крови, • усиление некролиза, расщепления детрита в очаге воспаления, т.е. усиления эффекта санации в очаге воспаления, • эффект очищения клеточной мембраны как клетки-хозяина (носителя), так и возбудителя, • увеличение проницаемости мембран. 2. Улучшение доступности рецепторного аппарата клетки-носителя и возбудителя (особенно важно для некоторых противовирусных средств). 3. Снижение кислотности среды в очаге воспаления, особенно - в полостях, улучшающее условия для работы антибиотиков. Сервис-эффекты 1. Снижение выраженности побочных эффектов этиотропных препаратов: • уменьшение токсичности • гепатопротекция • уменьшение выраженности вторичного (ятрогенного) МДК - уменьшение частоты и/или выраженности флатуленции, метеоризма, тошноты, болей в животе, диареи и других эссенциальных побочных эффектов антибиотикотерапии. В первую очередь, ферментные препараты существенно повышают концентрацию антибактериальных препаратов в тканях и крови (рис. 1). Помимо повышения концентрации антибиотиков в плазме крови и тканях, показано увеличение продолжительности экспозиции антибиотиков, в том числе при экспериментальных воспалительных процессах [Гостищев Н.К., Стручков В.И., 1970]. Согласно результатам работы J.P. Guggenbichler (1988), Вобэнзим способен увеличивать проникновение антибиотиков в стафилококковые абсцессы. В исследованиях последних лет показано прямое потенцирующее действие отдельных ферментов и их комбинаций на эффекты антибиотиков в экспериментах in vitro на микроорганизмах различных неродственных групп - представителей основных групп микроорганизмов. Использовались тест-штаммы грамположительных, грамотрицательных бактерий из различных коллекций: Staphylococcus aureus АТСС 29213, Escherichia coli АТСС 25922, а также штаммы, выделенные от больных с флегмонами и абсцессами в области головы и шеи в клиниках Санкт-Петербурга в 2003-2004 г. Использованы ферменты: папаин, трипсин и ферментный комплекс Вобэнзим; антибиотики: ампициллин, гентамицин, линкомицин, цефотаксим, ципрофлоксацин, канамицин, хлорамфеникол. Биопленки получали, внося 0,4 мл ночной бульонной культуры (5*108 КОЕ) в стеклянную посуду с покровным стеклом, инкубировали 3 часа при 37°С и после этого добавляли свежую среду. Ферменты в концентрации 0,5-100 мкг/мл вносили в различные сроки формирования биопленки: вместе с микробами, через 3 часа после добавления свежей среды, после 24 часов роста. Формирование биопленки оценивали микроскопически через 4, 6, 24, 48 и 72 часов роста. Состояние биопленок оценивали после промывания фосфатным буфером, окраски генцианвиолетом и учета результатов на ридере (Stat-Fax-2100). Показано, что внесение отдельных ферментов (папаин, трипсин) или их смеси (вобэнзим) приводит к изменению формирования биопленок использованных штаммов (E. сoli АТСС 25922) (рис. 2 а,б). Изучение числа жизнеспособных бактерий, растущих диффузно (планктонный рост), показало, что в присутствии только антибиотика оно уменьшается примерно в 100 раз, а при действии совместно с ферментами - в 1000 раз. Таким образом, ферменты способствуют снижению выживаемости бактерий в присутствии антибиотика. Эффект снижения числа жизнеспособных бактерий сохраняется при увеличении продолжительности инкубации бульонной культуры с антибиотиками и ферментами до 48 часов и более. Для стандартных штаммов и бактерий, изолированных от больных, были получены результаты: в присутствии папаина число КОЕ в биопленках при действии различных антибиотиков снижалось в среднем в 2-4 раза, а вобэнзима в 2-10 раз (рис. 3,4). Полученные результаты свидетельствуют, что ферменты в небольших (физиологических) концентрациях могут не только частично угнетать образование микробных биопленок, но и усиливать действие на них различных, неродственных антибиотиков. Такое действие имеет важное практическое значение, поскольку в организме человека всегда к моменту появления симптомов заболеваний бактерии уже проходят стадию колонизации и находятся в составе различных моно и смешанных микробных сообществ, отграниченных от внешней среды. Испытанные ферменты примерно в одинаковой мере увеличивали эффективность действия различных неродственных антибиотиков, что свидетельствует о неспецифичном, общем увеличении поступлении препаратов в биопленки. Таким образом, применение ферментов, не влияющих на жизнеспособность или чувствительность отдельных микроорганизмов к антибиотикам, можно считать полезным для эффективной борьбы с патологическими состояниями, обусловленными действием бактерий. Еще одним важным обоснованием применения СЭТ в терапии инфекционных болезней является прямое участие полиферментных препаратов в разносторонней функции желудочно-кишечного тракта: • Протеазы - глубокий протеолиз (белки, пептиды, гликопротеины и др.) • Амилаза - гликолиз (описано бактериостатическое действие амилазы) • Растительные протеазы (папаин, бромелаин) имеют широчайшую субстратную специфичность, способны растворять даже наружную оболочку некоторых гельминтов. Во-первых, важно, что папаин и бромелаин сохраняют активность в толстой кишке, в широком диапазоне рН среды. Тем самым обеспечивается глубокий протеолиз белков и гликопротеидов, что, по-видимому, лишает условно-патогенные (и патогенные) микробы-аумиксотрофы факторов роста и пищевых субстратов, в то время как неприхотливые компоненты нормальной, сбалансированной микробиоценотической системы кишечника (например, микробы-сахаролитики) не нуждаются в белках для своей жизнедеятельности. Во-вторых, иммуномодулирующие свойства полиферментного препарата, прежде всего стимуляция макрофагов, позволяет противостоять антигенной гиперстимуляции с последующим истощением иммунитета. В-третьих, в условиях углубляющегося на фоне применения антибиотиков микробиоценотического дисбаланса кишечника нарастающий эндо- и экзотоксикоз приводит к сенсибилизации организма и создает риск возникновения и развития пищевой аллергии. Прямое системное и местное влияние полиферментных препаратов на метаболизм токсинов и сенситинов существенно улучшает это ситуацию. Кроме того, прямое участие полиферментных препаратов в улучшении процессов дигестии и абсорбции, нормализации моторно-эвакуаторной функции кишечника является неоценимым вкладом в преодоление проявлений побочных эффектов антибактериальной терапии. Существуют и другие уже хорошо изученные или обоснованно предполагаемые разносторонние, но взаимосвязанные лечебные эффекты полиферментных препаратов (рис. 5). Чрезвычайно важным компонентом СЭТ в комплексной терапии инфекционных болезней является воздействие полиферментных препаратов как иммуноактивных средств на иммунитет. К настоящему времени накоплено достаточно много наблюдений в отношении влияния энзимов на иммунную систему, что позволяет комплементарно использовать их в схемах иммуноориентированной терапии. Основные эффекты системной энзимотерапии в отношении иммунной системы I. Стимуляция моноцитов-макрофагов, естественных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов и регуляция их уровня: 1) энзимы стимулируют различные иммунные клетки, продуцирующие цитокины, способствуют элиминации супрессорных факторов иммуноцитов; 2) энзимы повышают фагоцитарную активность клеток (увеличивают способность Fc-рецепторов нейтрофилов и макрофагов к взаимодействию с антигенами и клетками); II. Регуляция уровня цитокинов: 1) энзимные препараты снижают высокие уровни полимеризированных цитокинов и комплексов цитокин-рецептор; 2) под действием энзимов ускоряется переход нативного a2-макроглобулина в «быструю» форму; 3) энзимы устраняют причины подавления продукции a2-макроглобулина макрофагами, что обеспечивает возможность регуляции цитокинового метаболизма. III. Снижение продукции патогенных иммунных комплексов: 1) энзимы повышают клиренс патогенных иммунных комплексов; фрагментация иммунных комплексов и других «блокирующих факторов» происходит за счет: - усиления фагоцитоза, - стимуляции клеток системы мононуклеарных фагоцитов и нейтрофилов - возможно, прямого дезагрегирующего действия в зонах связей антиген-комплемент-антитело; 2) энзимы снижают активность системы комплемента, стимулирующей синтез патогенных иммунных комплексов; 3) энзимы подавляют образование иммунных депозитов в тканях, способствуют мобилизации тканевых депозитов ЦИК. Наконец, еще одно из наиболее рано описанных свойств системных полиэнзимных препаратов - перекисное окисление липидов и протеинов - лежит в основе многочисленных метаболических эффектов, которые уже начали использовать в лечении вирусных гепатитов, гиперлипидемии, а также при детоксикации. Приведенные только некоторые из множества позитивных клинически значимых эффектов полиферментных препаратов уже давно и все шире находят применение в клинической практике. Многие работы последних лет также показали потенцирование Вобэнзимом и Флогэнзимом эффективности терапи