Плацебо– и парацетамол–контролируемое исследование эффективности и переносимости гиосцина бутилбромида при лечении рецидивирующих спастических болей в животе

Мюллер–Лисснер С., Титгат Г.Н., Пауло Л.Г., Бубек Дж., Пейл Х., Шафер Е. Введение Гиосцина бутилбромид (далее - гиосцин или ГББ) - это четвертичное аммониевое производное; in vitro показано, что он снижает тонус гладких мышц. За последние десятилетия гиосцин нашел широкое применение при лечении болей в животе в качестве спазмолитического средства. В ряде недавно проведенных обзоров установлено, что боли в животе отмечают до 30% взрослых жителей Западных стран [1-3]. Если их связь с органическими, инфекционными или паразитарными заболеваниями не установлена, такие боли относят к функциональным заболеваниям желудочно-кишечного тракта [4]. Обычно в качестве симптоматической лекарственной терапии при рецидивирующих спастических болях в животе рекомендуют применять спазмолитические препараты. Однако поскольку многие из этих препаратов (в том числе гиосцин) были разработаны десятки лет назад, научным обоснованием для их применения по-прежнему остаются относительно устаревшие клинические данные. Тем не менее в ряде систематических обзоров и мета-анализов лечения синдрома раздраженной толстой кишки (СРК) показано положительное влияние спазмолитических/антихолинергических препаратов, в том числе гиосцина [5-7] на боли в животе и общие показатели состояния пациентов. К сожалению, статистическая мощность большинства проведенных клинических испытаний спазмолитических/антихолинергических препаратов недостаточна. Поэтому данные систематических обзоров невозможно применить к отдельным препаратам [8-10], в том числе и к включенным в эти мета-анализы. Данное крупномасштабное исследование было проведено с целью пополнения научных данных об эффективности и переносимости гиосцина по сравнению с парацетамолом (ПАР), фиксированной комбинацией обоих препаратов (ГББ + ПАР) и плацебо (ПЛЦ) при лечении рецидивирующих спастических болей в животе. Материалы и методы Дизайн исследования Исследование эффективности и переносимости четырех видов лечения (гиосцин по 10 мг 3 р/сут., ПАР по 500 мг 3 р/сут., комбинация ГББ + ПАР по 10 + 500 мг 3 р/сут., ПЛЦ) в параллельных группах было организовано как двойное слепое, рандомизированное, многоцентровое. Исследование было проведено в Германии с участием врачей общей практики и терапевтов. Был также включен ряд пациентов частнопрактикующих гастроэнтерологов. После включения в исследование пациентам назначали лечение ПЛЦ одинарным слепым методом в течение 1 недели. Затем следовал 3-недельный период двойного слепого лечения исследуемым препаратом. Пациентов, отобранных для участия в этом периоде двойного слепого лечения, рандомизированно распределяли в одну из четырех групп, получавших различные виды терапии. Список рандомизации составляли по сбалансированной схеме из групп по 4 человека с помощью коммерческой программы ClinPro/LBL, версия 6.0 (Clinical Systems Inc., Garden City, NY, США). Пациентов, соответствовавших критериям включения, выявлял исследователь; включение пациентов проводилось последовательно в порядке поступления после завершения вводной фазы. Исследователям выдавали запечатанные конверты для экстренных случаев, которые разрешалось вскрывать только при возникновении у пациентов неотложных состояний. Доступ к коду рандомизации строго контролировали, и вид назначенного лечения оставался неизвестным для всех участвовавших в исследовании сторон до раскрытия официальной базы данных. В исследовании было запланировано четыре посещения врача: посещение 1 - начало вводной фазы приема ПЛЦ, день 1 (посещение 2: начало двойной слепой фазы), день 8 (посещение 3) и день 21 (посещение 4: завершение двойной слепой фазы). Исследуемый препарат выдавали при посещениях 1-3 на период до следующего посещения. Оценки эффективности и безопасности проводили при посещениях 2-4. Этические вопросы Исследование проводили в соответствии с немецким законодательством в области фармакологии, Хельсинкской Декларацией (вариант 1996 года), принципами надлежащей клинической практики (GCP). Протокол исследования был рассмотрен и утвержден соответствующими Этическими Комитетами. Пациентов информировали устно и письменно, а также получали у них подписанное информированное согласие на включение в исследование. Как исследуемый, так и препараты сравнения были изготовлены компанией Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG (Ингельхайм, Германия). Использовались сопоставимые наборы исследуемых препаратов, идентичные по цвету, размеру, виду поверхности таблетки и вкусу. Прием исследуемых препаратов проводили 3 раза в сутки по одной таблетке в каждой из групп обследуемых. Группа обследуемых В исследование включали пациентов обоего пола в возрасте 18-70 лет, страдающих рецидивирующими спастическими болями в животе, независимо от характера дефекаций. Критериями включения были наличие болей в течение 2 месяцев и их интенсивность, нарушающая повседневную жизнедеятельность пациента. Строгой диагностики СРК в соответствии с критериями Manning, Римскими I или II, не проводили [4,11,12]. Критериями исключения были беременность или кормление грудью, злоупотребление алкоголем, частые рвоты, неспособность соблюдать график посещений врача или регулярно принимать медикаменты (по мнению исследователя), участие в другом клиническом исследовании (одновременное или в недавнем прошлом). Исключали пациентов со следующими сопутствующими заболеваниями: болями органического происхождения, выраженной кровопотерей из перианальной области, злокачественными заболеваниями, механическим стенозом органов желудочно-кишечного тракта, тахиаритмией, миастенией, недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, данными о гиперчувствительности к изучаемому препарату в анамнезе, тяжелым нарушением функции печени, тяжелой почечной недостаточностью (уровень креатинина выше 2 мг/дл), синдромом Жильбера (Meulengracht- Gilbert), данными анамнеза о наличии депрессии или психического заболевания либо заболевания, сопровождающегося тревожностью. Причиной исключения также служил одновременный прием следующих препаратов: рецептурных или безрецептурных антидепрессантов, антипсихотических средств, анальгетиков, нестероидных противовоспалительных препаратов, спазмолитиков, антихолинергических средств, нитратов, препаратов, влияющих на моторику желудочно-кишечного тракта, антацидов и других противоязвенных средств, слабительных, препаратов, влияющих на уровень печеночных ферментов, хлорамфеникола, снотворных. Непосредственное клиническое обследование проводили при посещении 1 и в конце клинического исследования. Специализированные клинические обследования или анализы протоколом исследования не предусматривались. Оценка эффективности Основным показателем служила интенсивность боли. Пациенты определяли ее самостоятельно один раз в сутки по вечерам с помощью визуальной аналоговой шкалы интенсивности боли (Visual Analogue Scale for pain intensity - VAS-PI) и фиксировали в дневнике пациента. Длина шкалы составила 100 мм, и на нее были нанесены пометки «нет боли» слева и «наиболее сильная боль, какую только можно представить» справа. Пациенты вносили записи в одно и то же время ежедневно, отвечая на вопрос: «Насколько интенсивной боль была сегодня?». Для большей степени стандартизации результатов по шкале VAS-PI исследователь при посещении 1 разъяснял пациенту ее смысл, дополнительно предоставляя письменное разъяснение и проводя обучение пациента. Частоту развития болей пациенты оценивали самостоятельно в дневнике с помощью 4-балльной оценочной шкалы (Verbal Rating Scale -VRS) путем ответа на вопрос: «Сколько раз сегодня развивались спастические боли?». Варианты ответа: 0 (не развивались), 1 (1 или 2 раза), 2 (3-5 раз), 3 (более 5 раз). Кроме того, и пациенты, и исследователь оценивали общую эффективность лечения по 4-балльной шкале (очень хорошая, хорошая, удовлетворительная, неудовлетворительная). Пациенты заносили свою оценку в дневник за 1 день до посещения врача; исследователь проводил оценку во время посещения. Оценка безопасности и переносимости Пациентам проводили непосредственное клиническое обследование в начале (посещение 1) и в конце (посещение 4) исследования. Во время проведения исследования пациенты должны были оценить общую переносимость лечения в дни 7, 14 и 28 (хорошая, плохая). Исследователи оценивали общую переносимость при каждом посещении в дни 8, 15 и 29 (хорошая, плохая). Пациентов просили самостоятельно сообщать о развитии любых нежелательных явлений; кроме того, пациентов при каждом посещении спрашивали о развитии нежелательных явлений. Другие методы оценки Настроение и общее самочувствие пациенты оценивали самостоятельно и отмечали в дневнике каждое утро с помощью визуальной аналоговой шкалы настроения (Visual Analogue Mood Scale - VAMS) по Folstein и Luria [13], причем на ее левой стороне было нанесено утверждение «самое лучшее настроение, какое я только могу себе представить», а на правой - «худшее настроение, какое я только могу себе представить». Методы статистического анализа и объем выборки Основным исходом в данном исследовании была средняя величина изменения показателя по шкале VAS-PI во время фазы лечения, определяемая как абсолютное значение разницы между средним значением показателя по шкале VAS-PI в течение 21 дня фазы лечения и исходным значением, полученным в последний день вводной фазы приема ПЛЦ. Пациентов допускали до фазы рандомизированного лечения, если у них по шкале боли VAS в течение хотя бы одного из двух предшествующих дней было выявлено значение не менее 3 см (пациенты, не ответившие на терапию ПЛЦ), они приняли не менее 80% и не более 120% назначенного исследуемого препарата, а оценка исследователем соблюдения ими режима лечения в целом составляла, по меньшей мере, «удовлетворительно». Статистический анализ проводили методами вариационного анализа, принимая в качестве фиксированных параметров название клинического центра и вид лечения, а в качестве дополнительного параметра - исходное значение в конце вводной фазы приема ПЛЦ. Исследование было организовано для подтверждения двух гипотез: первая - о более выраженном эффекте гиосцина по сравнению с ПЛЦ; вторая - о более выраженном эффекте ГББ + ПАР по сравнению с отдельными компонентами и с ПЛЦ. Общий уровень статистической значимости был принят равным a = 0,025 (односторонний), а для коррекции множественности сравнения был использован коэффициент Bonferroni-Holm. Среднее изменение показателя по шкале частоты развития болей VRS определяли методами вариационного анализа; сравнение различных методов лечения для общей оценки проводили с помощью рангового критерия Вилкоксона. В набор данных для полного анализа (full analysis set - FAS) были включены все пациенты, принявшие хотя бы одну дозу исследуемого препарата и внесшие хотя бы одну запись в дневник по шкале VAS-PI во время вводной фазы приема ПЛЦ и хотя бы одну запись во время фазы лечения. Группа для анализа по протоколу (per protocol - PP) состояла из пациентов, удовлетворявших критериям включения и исключения и требованиям протокола, а также признанных соблюдающими режим приема препарата (принявших не менее 80%), не принимавших запрещенных препаратов и заполнивших дневник по шкале VAS-PI хотя бы один раз в течение последних 2 дней вводной фазы приема ПЛЦ и в течение не менее 80% дней фазы лечения. Из анализа группы PP исключали всех пациентов из клинических центров, в которых наблюдалось менее восьми пациентов. Для обеспечения статистической мощности 80% при выявлении различия средних значений между гиосцином и ПЛЦ, равного 0,3 см, принимая по данным предыдущего исследования [10] общее стандартное отклонение равным 1,0 см, а общий уровень статистической значимости равным 0,025 (односторонний) и учитывая коэффициент коррекции множественного сравнения Bonferroni-Holm, объем выборки для анализа в каждой из групп лечения должен был составить 250 пациентов. Результаты Распределение и демографические данные пациентов Всего в исследование, проведенное в 163 клинических центрах в течение приблизительно 11/2 лет, было включено 1935 па