Перспективы и негативы парацетамола в хирургической клинике

Буров Н.Е. Актуальность темы В мире ежедневно от болей страдают более 3,5 млн. человек. Из них более 80% пациентов нуждаются в антиболевой терапии. Что касается острой физической боли, которая характерна для каждого послеоперационного периода, то в антиболевой терапии нуждается почти каждый пациент. По данным литературы от 30 до 50% всех оперированных больных страдают от сильной боли [6]. Сходные данные получены и в одном из хирургических отделений Великобритании, где боль средней интенсивности была отмечена у 29,7%, боль высокой интенсивности - у 10,9% пациентов [2]. Причем, наиболее болезненными зонами считаются верхние отделы брюшной полости, где частота сильной или умеренной боли самая высокая и отмечается у более 40% пациентов. На втором месте по интенсивности и частоте боли находятся операции или повреждения костей (у 20-25%), на третьем - ранение мягких тканей, затем операции на грудной клетке и повреждения головы [1]. Послеоперационная аналгезия является одним из важнейших компонентов в системе общей интенсивной терапии хирургического больного, создающая условия комфортности пациентам. При этом послеоперационное обезболивание является проявлением не только гуманного отношения к больному, но и следствием более глубокого понимания механизмов боли, как интегрального фактора отрицательного воздействия на основные функциональные показатели организма и возможного отягощения течения послеоперационного периода. Вместе с тем разработка наиболее оптимальных вариантов послеоперационной аналгезии является одной из актуальных социально-экономических задач медицины, сдерживающих рост госпитальной наркомании. Современные тенденции послеоперационной анальгезии 1. Наметилось заметное ограничение традиционного назначения опиоидных анальгетиков, что обусловлено не только повышением требований к строгому учету наркотических анальгетиков, но и их низкой эффективностью и наличием побочных эффектов (особенно у лиц пожилого и старческого возраста), проявляющихся в угнетении дыхания, гиподинамии, тошноте, рвоте, задержке мочи, кожном зуде, лекарственной зависимости и потенциальной возможности наркомании. 2. Отмечается более широкое применение современных наиболее эффективных неопиоидных анальгетиков, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и внутривенного парацетамола. Частота их применения варьирует от 45 до 99%. Было известно, что группа традиционных НПВП - слабые анальгетики и эффективны лишь при слабой и умеренной боли. Но в последние годы синтезированы новые средства для парентерального введения (кетеролак), не уступающие по своим свойствам опиоидам, что повысило интерес к ним в хирургической клинике. 3. Определилась тенденция к применению комлексного послеоперационного обезболивания с одновременным назначением нескольких препаратов обезболивания и адьювантных средств для воздействия на различные механизмы формирования болевого синдрома и профилактику побочных реакций со стороны анальгетиков. Продолжаются исследования по сбалансированному выбору оптимальных сочетаний анальгетиков и адьювантных средств, направленных на уменьшение токсического действия НПВП, парацетамола, опиатов. 4. В специализированных отделениях хирургии, в ОРИТ широкое применение находят высокотехнологичные методы обезболивания - продленной эпидуральной анальгезии (ЭА), варианты интраплевральной блокады, электроанальгезия, акупунктура, суггестивные способы анальгезии и их сочетания. Причем экономические затраты, связанные с внедрением этих методов, компенсируются более гладким течением послеоперационного периода. Известно, что пролонгированная эпидуральная анестезия резко уменьшает количество легочных, инфекционных, тромбоэмболических осложнений, способствует нормализации функции сердечно-сосудистой и желудочно-кишечной систем [3,7]. В последние годы значительно повысился интерес к анальгетическим и жаропонижающим свойствам парацетамола в связи с появлением внутривенных форм. В более ранних исследованиях была доказана анальгетическая эффективность таблетированных форм парацетамола в его разовых дозах от 325 мг, до 1000 мг. В связи с появлением внутривенного парацетамола открываются новые перспективы для более широкого его применения в хирургической клинике. Фармакологические аспекты парацетамола Парацетамол обладает анальгезирующим и жаропонижающим действием. Блокирует циклооксигеназу I и II в ЦНС, воздействует на центры боли и терморегуляции. Не влияет на синтез простагландина (ПГ) в периферических тканях, поэтому не оказывает отрицательного влияния на водно-солевой обмен (задержка натрия и воды) и слизистую оболочку ЖКТ. Максимальная концентрация (Cmax ) регистрируется через 15 мин. и составляет 15-30 мкг/мл. Объем распределения - 1 л/кг. Слабо связывается с белками плазмы. Проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Метаболизируется в печени с образованием глюкуронидов и сульфатов. Небольшая часть (4%) метаболизируется цитохромом P450 с образованием промежуточного метаболита (N-ацетилбензохинонимина). В нормальных условиях он быстро обезвреживается восстановленным глутатионом и выводится с мочой после связывания с цистеином и меркаптопуриновой кислотой. При массивной интоксикации концентрация этого токсичного метаболита возрастает. T1/2 у взрослых составляет 2,7 ч, у детей - 1,5-2 ч, у новорожденных - 3,5 ч. Общий клиренс - 18 л/ч. Выводится из организма почками. С мочой выделяется 90% принятой дозы - в течение 24 ч в виде глюкуронида (60-80%) и сульфата (20-30%). Менее 5% выводится в неизмененном виде. При тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина ниже 10-30 мл/мин.) выведение парацетамола несколько замедляется, T1/2 составляет 2-5,3 ч. Скорость выведения глюкуронида и сульфата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью в 3 раза меньше, чем у здоровых. Противопоказания: Гиперчувствительность к парацетамолу или пропацетамол-гидрохлориду (пролекарство парацетамола) или любому другому компоненту препарата, выраженные нарушения функции печени, возраст до 12 лет. Следует с осторожностью применять при беременности и грудном вскармливании. Парацетамол может оказывать побочное действие: Со стороны кожных покровов: кожный зуд, сыпь на коже и слизистых (обычно эритематозная или уртикарная), отек Квинке. Печень: повышение активности печеночных ферментов (как правило, без развития желтухи). Система кровообращения:. артериальная гипотензия. Система крови:. тромбоцитопения. Взаимодействие: Индукторы микросомального окисления в печени (фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, что обусловливает возможность развития тяжелой интоксикации даже при небольшой передозировке парацетамола. Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. циметидин) снижают риск гепатотоксического действия. Длительное совместное использование с другими НПВП повышает риск развития нефропатии, почечного папиллярного некроза и терминальной стадии почечной недостаточности. Длительное совместное использование высоких доз парацетамола с салицилатами повышает риск развития рака почки или мочевого пузыря. Дифлунисал повышает концентрацию парацетамола в плазме крови на 50% (риск развития гепатотоксичности). Передозировка: Симптомы острой передозировки (развиваются в течение 24 ч после введения парацетамола): желудочно-кишечные расстройства (диарея, снижение аппетита, тошнота и рвота, дискомфорт в брюшной полости и/или абдоминальная боль), бледность кожных покровов. Через 12-13 ч после введения парацетамола отмечается повышение активности печеночных трансаминаз, лактатдегидрогеназы и уровня билирубина, а также снижение уровня протромбина. При одномоментном введении взрослым 7,5 г и более или детям более 140 мг/кг происходит цитолиз гепатоцитов с полным и необратимым некрозом печени, развитием печеночной недостаточности, метаболического ацидоза и энцефалопатии, которые могут привести к коме и летальному исходу Симптомы хронической передозировки (проявляются через 2-4 суток после превышения дозы препарата): гепатотоксический эффект, характеризующийся общими (боль, слабость, адинамия, повышенное потоотделение) и специфическими (со стороны печени) симптомами. Гепатотоксический эффект может приводить к развитию гепатонекроза и осложняться развитием печеночной энцефалопатии (нарушение мышления, угнетение высшей нервной деятельности, возбуждение и ступор), судорог, угнетения дыхания, отека мозга, комы,нарушения свертываемости крови, развития ДВС-синдрома, гипогликемии, метаболического ацидоза, аритмии, коллапса. Редко нарушение функции печени развивается молниеносно и осложняется почечной недостаточностью (тубулярный некроз). Лечение острой передозировки влючает введение донаторов SH-групп и предшественников синтеза глутатиона - метионина (через 8-9 ч после передозировки) и N-ацетилцистеина (через 12 ч). Необходимость дальнейшего введения метионина и N-ацетилцистеина определяется в зависимости от концентрации парацетамола в крови, а также от времени, прошедшего после его введения. Внутривенный парацетамол Парацетамол для внутривенного введения - прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор без видимых механических включений. Внедрение в хирургическую клинику внутривенной формы препарата открывает перед парацетамолом заманчивые перспективы его применения в послеоперационном обезболивании. Парацетамол является эффективным анальгетиком, потенциал которого лишь немного уступает стандартным дозам морфина или НПВП. Механизм действия парацетамола пока не совсем изучен. В отличие от опиодов и НПВП он не имеет эндогенных рецепторов и практически не подавляет активность циклооксигеназы. Появляется все больше доказательств центрального антиноцицептивного эффекта парацетамола. Возможно, что он подавляет активность ЦОГ-2 в ЦНС и предупреждает развитие вторичной гиперальгезии, возможно повышает активность антиноцицептивной системы, нисходящих тормозных серотонинергических путей. Парацетамол препятствует продукции простагландина на уровне клеточной транскрипции (т.е. независимо от уровня активности ЦОГ). В частности, в исследовании на добровольцах была выявлена способность препарата снижать выраженность центральной гипералгезии, что подтверждает центральный механизм его действия [4]. Появление внутривенной формы существенно повысило ценность и расширило показания к применению препарата в качестве базисного компонента сочетанной послеоперационной аналгезии. Внутривенная форма по свойствам безопасности значительно превосходит таблетированные формы, поскольку отличается лучшей управляемостью плазменной концентрации препарата в раннем послеоперационном периоде. Это преимущество подтверждается практическими исследованиями, которые обнаружили значительные колебания концентрации парацетамола в плазме в раннем послеоперационном периоде до опасно высоких уровней при пероральном назначении, по сравнению с внутривенным [5]. Основные показания к парацетамолу - быстрое устранение боли и лихорадки при болевом синдроме умеренной интенсивности (особенно после хирургического вмешательства) и лихорадочном синдроме на фоне инфекционных заболеваний. Применение парацетамола в хирургической клинике В хирургической клинике парацетамол обычно применяется в двух вариантах. С одной стороны, он может применяться, как анальгетический и антипиретический компонент общей ингаляционной или неингаляционной анестезии. При этой методике парацетамол в дозе 1000 мг может быть введен в премедикацию или вводится внутривенно после индукции во время операции у лихорадящего больного. Допустимо также применение парацетамола в дозе 1000 мг интраоперационно примерно за 30 минут до окончания операции, что обеспечивает спокойное, безболезненное пробуждение. При этом отсутствие боли в течение первых 4-5 часов после операции положительно влияет на последующую динамику послеоперационного периода. При втором варианте используют анальгезирующие и антипиретические свойства парацетамола в комплексной послеоперацион