Патофизиологические аспекты эффективности дутастерида – ингибитора 5–a–редуктазы I и II типов в лечении больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы (обзор литературы)

Мазо Е.Б., Григорьев М.Э. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является частым заболеванием у мужчин пожилого и старческого возраста и клинически проявляется симптомами нижних мочевых путей (СНМП), которые нарушают психологическое и функциональное состояние больных, ограничивая их повседневную активность. Сравнительно недавно, около 10 лет назад выбор лечения больных ДГПЖ ограничивался выжидательным наблюдением, трансуретральной резекцией или открытой операцией. По мере изучения патофизиологических механизмов, задействованных в развитии ДГПЖ, появились препараты, действие которых направлено на ликвидацию причин появления СНМП у данных больных. Несмотря на то, что операция остается наиболее эффективным методом лечения осложненной и тяжелой ДГПЖ, с позиции степени выраженности СНМП, его инвазивность и вероятность развития многочисленных осложнений стали причиной поиска нехирургических альтернатив. В консервативном лечении ДГПЖ широкое признание получили две основные стратегии: первая - это угнетение внутрипростатического действия андрогенов, как причины увеличения объема предстательной железы (ПЖ); вторая - снижение симпатического тонуса ПЖ и шейки мочевого пузыря [1]. Целью данного обзора литературы является анализ причинно-следственной связи влияния андрогенов на развитие ПЖ в эмбрио- и онтогенезе и ДГПЖ, а также оценки эффективности препаратов, действие которых направлено на снижение андрогенной стимуляции, как одного из факторов, приводящих к развитию гиперплазии ПЖ у мужчин пожилого и старческого возраста. Появление СНМП у пожилых мужчин в значительной степени обусловлено степенью инфравезикальной обструкции, являющейся результатом увеличения объема ПЖ. В то же время СНМП являются характерными, но не патогномоничными симптомами для ДГПЖ. В определенной степени они связаны с увеличением объема ПЖ, однако существуют и другие патофизиологические механизмы, такие как нестабильность детрузора, повышение тонуса гладкой мускулатуры за счет активации a1-адренорецепторов и др., совокупность которых, в конечном итоге, и обусловливает степень их выраженности. Наиболее важными показателями прогрессирования ДГПЖ у мужчин с умеренными и/или тяжелыми СНМП являются динамическое снижение максимальной скорости мочеиспускания, увеличение концентрации общего простатического специфического антигена и увеличение количества остаточной мочи [2]. Прогноз развития острой задержки мочи (ОЗМ) у этих больных в определенной степени обусловлен динамикой увеличения объема ПЖ, что стало поводом к изучению этиологии и патогенеза развития ДГПЖ и привело к появлению препаратов, действие которых направлено на снижение объема ПЖ и степени инфравезикальной обструкции, т. е. этиопатогенетического действия. В конце XIX века стало известно о роли биологически активных веществ, вырабатываемых в тестикулах, в развитии предстательной железы [3]. Недавно была идентифицирована специфическая роль андрогенов в эмбриогенезе ПЖ и в ее развитии у взрослых. Так, стало известно, что пролиферативные процессы происходят достаточно быстро в течение первой половины гестации, после которой рост ПЖ замедляется вплоть до подросткового периода [4]. Функциональный статус ПЖ у взрослых базируется на двух основных принципах: наличие врожденного потенциала стволовых клеток и наличие клеточного микроокружения. Эпителиальные стволовые клетки проходят стадию пролиферации и дифференцировки в специализированные экзокринные и нейроэндокринные клеточные популяции [5]. В течение периода развития ПЖ популяции стволовых клеток и промежуточных клеток претерпевают определенные изменения. В постэмбриональной ПЖ, в ее железистой части, превалируют клетки, являющиеся фенотипически стволовыми клетками, тогда как у взрослых в предстательной железе, напротив, преобладают дифференцированные клетки. В гиперплазированной ПЖ содержится больше промежуточных клеток, обладающих выраженным пролиферативным потенциалом, которые при определенных условиях способны расти и в конце концов - приводить к увеличению объема ПЖ. Развитие, организация и поддержка эпителиального клеточного пула полностью зависит от взаимодействия со стромой ПЖ [6]. Строма контролирует развитие эпителия ПЖ в основном паракринным способом. В то же время существует ряд других позитивных и негативных сигнальных механизмов, участвующих в этом процессе. Дифференцировка экзокринных клеток находится под гормональной регуляцией, и доминирующую роль в этом играют андрогены тестостерон (Т) и дигидротестостерон (ДГТ). Основным андрогеном, отвечающим за рост и дифференцировку как ПЖ, так и наружных мужских половых органов, является ДГТ, который образуется из тестостерона [6-9]. Несмотря на то, что ДГТ необходим для развития ПЖ, как минимум, одна ключевая стадия развития ПЖ, следующая за формированием ее железистой части, неполностью зависит от него [10]. Действие ДГТ двояко: с одной стороны, он действует непосредственно на стромальные клетки, индуцируя их пролиферацию; с другой - способствует окончательной дифференцировке эпителиальных клеток. В ходе развития ПЖ под действием ДГТ формируется железистая часть ПЖ, затем комплекс протоковой системы с дифференцированным эпителием. Следует отметить, что весь процесс развития ПЖ от стадии стволовых клеток до стадии взрослой железы критически зависит от ДГТ [10]. В условиях развития ДГПЖ баланс между непрямыми и прямыми эффектами ДГТ нарушается. ДГТ остается первичным андрогеновым стимулятором роста ПЖ вне пубертатного периода, при этом не только стимулируя пролиферацию клеток простаты [11], но также ингибируя апоптоз [12], что приводит к нарушению соотношения строма/эпителий [13]. В результате этого возникает дисбаланс между возрастающим числом пролиферирующих клеток и уменьшением числа гибнущих в результате апоптоза клеток, что приводит к увеличению размеров ПЖ. Таким образом, увеличение объема ПЖ при ДГПЖ может быть объяснено дисбалансом между процессами пролиферации и апоптоза. В конечном итоге эти процессы реализуются и клинически манифестируют в виде СНМП. В основе понимания роли ДГТ в пролиферации клеток, которая приводит к увеличению размеров ПЖ, лежат две основные возможности воздействия на ДГТ-зависимые механизмы клеточной регуляции. Так, в условиях тотального подавления действия андрогенов число эпителиальных клеток в ПЖ снижается на 90% [14]. После восстановления уровня тестостерона наблюдается нарастание количества эпителиальных клеток ПЖ, возвращая эту клеточную популяцию к норме. Эти изменения обусловлены активацией апоптоза при снижении уровня концентрации андрогенов [15] и усилением клеточной пролиферации после восстановления уровня тестостерона до нормальных показателей [14]. Вместе с тем необходимо отметить, что после отмены препаратов, снижающих уровень тестостерона, по мере нарастания его концентрации пролиферативные процессы в ПЖ проходят медленно. Так, при пятикратном увеличении концентрации Т от исходных значений до андрогенной депривации, ПЖ постепенно достигает своих изначальных размеров, что говорит о слабой выраженности негативной обратной связи в нормальной железистой ткани. После снижения концентрации андрогена популяция промежуточных стволовых клеток в простате начинает расти, что создает необходимые условия для развития ДГПЖ [16]. Так, у кастрированных собак отсутствие андрогенов приводит к значительному уменьшению популяции железистых эпителиальных клеток, однако популяция базальных клеток сохраняется [17]. При этом введение им андрогенов сопровождается выраженным ростом промежуточных клеток, обладающих пролиферативным потенциалом, который, в свою очередь, предшествует развитию ДГПЖ. Это подчеркивает важную роль клеток данного типа и андрогенов в патогенезе развития ДГПЖ. И хотя механизмы развития ДГПЖ до конца не известны, изменения в гормональном гомеостазе, происходящие в зрелом возрасте у мужчин, вероятнее всего, могут приводить к росту популяции клеток промежуточного типа, а в конечном результате - к развитию ДГПЖ. В свете классических представлений об этиологии ДГПЖ, изложенных Isaacs and Coffey [5], современное понимание развития ДГПЖ базируется на двух теориях: эмбриональной теории и теории стволовых клеток. Эмбриональная теория предполагает, что возобновление роста ПЖ в зрелом возрасте связано с восстановлением индуктивного потенциала, изначально характерного для эмбрионального развития. Предполагают, что сигнал о росте ПЖ исходит из мезенхимы урогенитального синуса [18]. Это было продемонстрировано введением уротелиальных клеток в мезенхиму урогенитального синуса, после чего морфологическое строение ткани ПЖ менялось под влиянием ДГТ [19]. В этот процесс вовлечены различные медиаторы и сигнальные молекулы. Экспериментальные модели говорят о значительном влиянии стромы на рост и развитие ПЖ. Паракринные взаимодействия, модулируемые ДГТ, существуют между стромой и эпителием, при этом одновременно ДГТ также воздействует и на эпителий. Гипотеза о роли ДГТ в развитии ДГПЖ, которой более 20 лет, предполагает, что у мужчин старшего возраста повышается внутрипростатический уровень ДГТ, вызывая рост клеточной массы ПЖ [5]. Однако в настоящее время существуют данные о снижении у мужчин с возрастом внутрипростатического уровня ДГТ и увеличении продукции эстрогена, что приводит к существенному изменению соотношения ДГТ/эстрадиол. В качестве феномена можно рассматривать тот факт, что в ПЖ на субклеточном уровне наблюдается значительная вариабельность концентраций ДГТ. С другой стороны, в эксперименте было показано, что эстрогены повышают чувствительность рецепторов ПЖ к воздействию андрогенов, тем самым обеспечивая их функционирование при низком внутрипростатическом содержании ДГТ. Также доказано, что введение в организм собаки эстрогенов стимулирует строму ПЖ, в результате чего в ней повышается содержание коллагена. Изучение механизмов влияния эстрогенов на регуляцию роста ПЖ у мужчин является весьма перспективным и в настоящее время находится в стадии изучения. Роль ДГТ в увеличении ПЖ и в дифференцировке клеток до и после пубертатного периода связана с его образованием из тестостерона при участии фермента 5-a-редуктазы, существующего в двух изотипах - 1 и 2. Известно, что каждый из двух изотипов обладает своим собственным профилем распределения в тканях [20]. 5-a-редуктаза II типа преимущественно находится в ПЖ, в то время как 5-a-редуктаза I типа находится в коже, печени и ПЖ. Исследования на мышах позволили сделать вывод о том, что 5-a-редуктаза I типа играет важную роль в процессе катаболизма андрогенов и других стероидов, в то время как фермент II типа необходим для синтеза андрогенов. Оба изотипа 5-a-редуктазы обнаруживают в ПЖ [21-25]. Недавние исследования показали, что в образцах ткани ПЖ, взятых у здоровых мужчин, больных ДГПЖ и раком простаты (РПЖ), мРНК 5-a-редуктазы обоих типов была обнаружена во всех отделах ПЖ (в периферической, переходной и центральной зонах) [21]. При этом в сравнении с тканью нормальной ПЖ в ткани ДГПЖ отмечается повышенная экспрессия мРНК 5-a-редуктазы I и II типов, в то время как при РПЖ повышается экспрессия мРНК 5-a-редуктазы I типа, но не II [21,25]. Важным является и тот факт, что образование 5-a-редуктазы обоих типов отсутствует в метастазах РПЖ [26]. Как и другие гормоны, ДГТ и тестостерон действуют как химические сигналы, влияющие на функциональный статус органов и тканей, в том числе и на ПЖ. Они действуют посредством связывания рецептора андрогена. Гормон-рецепторный комплекс, в свою очередь, связывается с участком нуклеарной ДНК так называемыми элементами андрогенового ответа, что приводит к изменению экспрессии генов, кодирующих соответствующие протеины, которые окончательно модулируют гормон-зависимые клеточные эффекты. Например, в простате связывание ДГТ-андроген-рецепторного комплекса с элементами специфического нуклеарного андрогенового ответа вызывает продукцию протеинов, таких как простатический специфический антиген (ПСА) и регуляторных протеинов, модулирующих рост и клеточные функции. Тестостерон, как и ДГТ, связыва