Оценка эффективности применения препарата оксибутинин у детей с гиперактивным мочевым пузырем

Кольбе О.Б., Моисеев А.Б., Сазонов А.Н., Лабутина Н.В., Кузнецова Н.И., Петросова С.А., Бадяева С.А. В последние годы возрос интерес к проблеме нарушений уродинамики нижних мочевых путей у детских специалистов различного профиля - урологов, нефрологов, педиатров общей практики. Это обусловлено широкой распространенностью этих нарушений: в среднем, тот или иной дефект контроля функций мочевого пузыря с соответствующей клинической картиной наблюдается у каждого пятого ребенка. До 90% расстройств мочеиспускания приходится на т.н. функциональные формы, обусловленные дисфункцией центральной нервной системы и нарушениями чувствительности рецепторного аппарата. При этом имеет место нарушение биоэнергетики и ишемия детрузора. Наиболее частый вариант нейрогенной дисфункции мочевого пузыря (НДМП) у детей - гиперрефлекторный. Именно при гиперрефлексии детрузора наблюдаются выраженные расстройства уродинамики, обусловленные внутрипузырной гипертензией и гипоксией детрузора, и, как следствие, возникает пузырно–мочеточниковый рефлюкс (ПМР) и рецидивирующая инфекция мочевых путей [1,2,3,4]. Уродинамические нарушения формируют и характерную клиническую картину при гиперрефлекторном мочевом пузыре у детей - синдром императивного мочеиспускания, поллакиурия, императивные позывы, императивное недержание мочи в сочетании с энурезом. В последние годы Международным обществом по недержанию мочи (ICS) предложен новый термин для обозначения императивного мочеиспускания - гиперактивный мочевой пузырь (ГМП). Уродинамическое определение ГМП: гиперактивный детрузор, что обозначает непроизвольные сокращения детрузора - повышение в ходе цистометрии детрузорного давления более 5 см вод. ст. [5]. Успешное лечение ГМП способствует не только устранению симптомов императивного мочеиспускания (т.е. улучшает качество жизни пациентов), но и купированию в 70-80% случаев ПМР, прекращению рецидивирования инфекции мочевых путей. Лечение ГМП у детей включает в себя поведенческую терапию, медикаментозное лечение, метод биологической обратной связи, физиотерапию. Среди лекарственных средств препараты антихолинэргического действия являются первой линией лечения. Сам атропин в современной нейроурологии практически не применяется из-за побочных действий на гладкую мускулатуру практически всех органов и систем. В настоящее время наиболее широко применяются оксибутинин, толдеродин и троспия хлорид [6,7,8,9,10,11]. Основной механизм их действия - прерывание эфферентной нервной импульсации к мочевому пузырю на уровне постганглионарных парасимпатических рецепторов. Многоцентровыми исследованиями у взрослых пациентов показана их сопоставимая клиническая эффективность, но при длительных курсах лечения (6-12 месяцев) у толдеродина и троспия хлорида отмечена меньшая частота побочных эффектов. Как показали исследования последних лет, решить проблему побочных эффектов оксибутинина удается за счет применения стартовых доз (не 5, а 2,5 мг) с последующим титрованием при необходимости при сохранении высокой эффективности лечения [12]. Публикаций о применении толдеродина и троспия хлорида при лечении НДМП у детей как в отечественной, так и в зарубежной литературе крайне мало. «Золотым стандартом» в детской нейроурологии для лечения ГМП в настоящее время остается препарат оксибутинин (Дриптан). Оксибутинин относится к препаратам со смешанным механизмом действия: помимо антихолинэргической активности, он обладает спазмолитическим и местноанестезирующим действием. При ГМП немаловажное значение имеет нарушение биоэнергетики и гипоксия детрузора на фоне внутрипузырной гипертензии, что снижает чувствительность М-холинорецепторов и объясняет эффекты атропин-резистентности и даже парадоксальные эффекты в ответ на назначение атропинизации у детей с гиперактивным детрузором. Ранее для прогнозирования «поведения» мочевого пузыря в ответ на блокаду М-холинорецепторов использовали фармакоцистометрию с атропином. Исходя из фармакокинетики оксибутинина (Сmах достигается через 45 мин.) представляется целесообразным прогнозировать эффективность лечения М-холинолитиками по результатам неинвазивного исследования - фармакоурофлоуметрии с оксибутинином. Собственный 3-летний опыт доказал равноценность диагностической значимости фармакоурофлоуметрии с оксибутинином и фармакоцистометрии с атропином. При выраженной внутрипузырной гипертензии, для повышения чувствительности М-холинорецепторов к антихолинэргическим средствам, показано проведение метаболической и антигипоксической терапии до назначения М-холинолитиков [13] или в перспективе - комбинированное лечение М-холинолитиками и a1-адреноблокаторами [14,15]. Поэтому фармакоурофлоуметрия с оксибутинином, выполняемая в динамике в таких случаях, будет служить критерием «готовности» детрузора к лечению медиаторными средствами. Таким образом, правильный отбор пациентов позволяет повысить эффективность лечения М-холиноблокаторами, в том числе оксибутинином. Целью настоящей работы явилось изучение эффективности препарата оксибутинин у детей с НДМП гиперрефлекторного типа. Материалы и методы Под нашим наблюдением на базе нефрологического отделения Измайловской ДГКБ находилось 56 детей в возрасте от 5 до 15 лет с гиперрефлекторной НДМП (45 девочек и 11 мальчиков). Средний возраст детей составил 9 лет. Всем детям проводилось общепринятое нефрологическое обследование, в т.ч. рентгенологическое. Урологическое обследование включало клиническую оценку функции мочевого пузыря по таблице оценки императивного мочеиспускания, регистрацию ритма мочеиспускания и определение остаточной мочи ультразвуковым методом. Таблица оценки синдрома императивного мочеиспускания у детей включала степень выраженности в баллах императивного позыва на мочеиспускание, императивного недержания мочи, энуреза, поллакиурии, никтурии, уменьшение среднего эффективного объема мочевого пузыря, наличие и выраженность лейкоцитурии [16]. Общая сумма баллов таблицы варьирует от 0 до 45. В этом диапазоне выделяют три степени тяжести синдрома императивного мочеиспускания: легкую (1-10 баллов), среднюю (11-20 баллов) и тяжелую (более 21 балла). Исследование функционального состояния нижнего отдела мочевого тракта проводили на отечественной уродинамической системе СУРД-01 «Рельеф-М» (урофлоуметрия (УФ), цистометрия, профилометрия уретры). Все уродинамические исследования выполнены при отсутствии активного воспалительного процесса в мочевой системе. У 39 (70%) детей течение НДМП осложнялось пиелонефритом, средняя продолжительность которого составила 4,1 года. При этом только у двух детей клиника НДМП дебютировала одновременно с возникновением пиелонефрита и сохранялась после достижения санации мочевых путей. У остальных детей проявления НДМП отмечались с раннего возраста. У 8 (14%) детей диагностирован ПМР II-III степени, различные аномалии строения почек выявлены у 38 (68%), обменные нарушения (оксалурия, уратурия) - у 17 (30%) детей. Кроме того, каждый третий ребенок имел сочетанные нарушения тазовых органов. Помимо НДМП, у 16 (29%) детей были функциональные запоры (из них у 3-х - осложнившиеся энкопрезом), у 2-х (4%) - энкопрез отмечался при регулярном опорожнении кишечника. При анализе симптомов расстройств мочеиспускания по таблице оценки функции мочевого пузыря нами установлено, что средний балл составил 16,8. При этом умеренные нарушения уродинамики были у 13, средней степени у 30, тяжелые - у 13 больных. Отмечались следующие симптомы: поллакиурия у 18 (32%), императивные позывы у 10 (18%), энурез у 41 (73%), императивное недержание мочи у 34 (61%). Комбинированные расстройства мочеиспускания, когда имелось дневное и ночное недержание мочи, отмечены нами у 25 (45%) больных. Всем детям с целью прогнозирования эффективности терапии оксибутинином проводилась фармакоурофлоуметрия: за 40 минут до исследования пациент принимал 5 мг оксибутинина, после чего регистрировались мочеиспускания (от 2 до 5 микций). Проба считалась положительной при увеличении эффективной емкости мочевого пузыря, нормализации объемной скорости мочеиспускания (коэффициент КХ); при стремительном мочеиспускании - при снижении максимальной и/или средней скорости мочеиспускания (рис. 1, 2). Основной курс лечения включал оксибутинин (Дриптан) в дозе 2,5-5 мг 2-3 раза в сутки, а также пикамилон, витамины группы В, лимонтар. Общий курс лечения составил 4 недели. При положительном ответе на оксибутинин при фармакоурофлоуметрии комбинированное лечение назначалось сразу (34 пациентам). В связи с выраженной внутрипузырной гипертензией (удельное внутрипузырное давление - УВД - при цистометрии превышало 20-30 см вод.ст.) и отсутствием значительного положительного эффекта при применении Дриптана при урофлоуметрии у 22 детей, метаболическая терапия в сочетании с тепловыми процедурами на область мочевого пузыря предшествовала назначению оксибутинина. Через 10-14 дней от начала метаболической терапии повторяли фармакоурофлоуметрию с оксибутинином. Было отмечено улучшение уродинамики по сравнению с исходными результатами и начато лечение Дриптаном. Результаты оценивались через 10 дней, 6 и 12 месяцев. Результаты и обсуждение После лечения у всех пациентов отмечена положительная динамика в клинической картине: средний балл расстройств мочеиспускания к 10 дню составил 4,7, через 6 месяцев - 4,4, через год - 4,6. Таким образом, снижение симптоматики стойко сохранялось на протяжении длительного времени и составило в среднем 12,2 баллов (р<0,01) (рис. 3). В первую очередь положительные изменения отмечены нами в отношении симптомов ГМП в дневное время, более резистентным к терапии был энурез (табл. 1). Так, на 10-й день лечения поллакиурия прекратилась у 15 (83%), а через 6-12 месяцев у 16 детей, у двух остальных - стала менее выраженной. Нормальный позыв к микции установился к 10-му дню лечения у 8 из 10 детей (80%), а через 6 месяцев редкие императивные позывы сохранялись только у одного пациента. Дневное недержание мочи исчезло на 10-й день лечения оксибутинином у 26 (76%), а при катамнестическом наблюдении не отмечалось уже у 30 (87%) пациентов. На фоне лечения ночное недержание мочи прекратилось у 22 (54%), у 17 (41%) частота проявлений уменьшилась в 2-3 раза и только у 2 (5%) детей энурез сохранялся каждую ночь. Следует отметить, что у 8 из 22 детей «сухие ночи» отмечались от 3 недель до 2 месяцев, с последующим возобновлением энуреза, хотя частота его значительно снизилась (в 5-10 раз) по сравнению с периодом до лечения оксибутинином. При уродинамическом обследовании положительная динамика отмечена у всех больных. Достоверно (p<0,01) выросла средняя эффективная емкость мочевого пузыря - на 45% через 10 дней и на 71% через год (рис. 4) и снизилось число микций за сутки - на 27% через 10 дней и на 35% через год (рис. 5). До начала терапии у 30 детей отмечалась внутрипузырная гипертензия с колебаниями УВД от 14 до 104 см вод.ст. (в норме - 6-10 см вод.ст). В среднем УВД составляло 41 см вод.ст. После лечения оксибутинином (через 6-12 месяцев) у 10 детей тонус мочевого пузыря нормализовался, у остальных среднее УВД снизилось в 2 раза (p<0,01) - до 19,7 см вод.ст. (рис. 6). Кроме того, у всех детей прекратились рецидивы инфекции мочевых путей или значительно уменьшилась их частота. У 6 из 8 (75%) был купирован ПМР, у двух детей рефлюкс сохранялся, но его интенсивность уменьшилась. Выраженных побочных эффектов при лечении оксибутинином не отмечалось, поэтому ни в одном случае не пришлось прерывать лечение. Заключение Препарат оксибутинин (Дриптан), обладая М-холинолитическим и спазмолитическим действием, является эффективным средством для лечения гиперактивного мочевого пузыря у детей. Для достижения лучшего эффекта в некоторых случаях целесообразно сочетать применение оксибутинина с метаболической терапией. При выраженной внутрипузырной гипертензии эта терапия должна предшествовать назначению оксибутинина для повышения чувствительности М-холинорецепторов. С целью прогнозирования эффекта от лечения и контроля за лечением в динамике, желательно п