Открытое полугодовое исследование безопасности применения Транзипега для лечения запора в рамках медицинского обслуживания

Пейлли Ф., Коломбей Н., Аллоуми Б., Викари Ф. Введение Запор можно отнести не к заболеванию, а скорее, к широко распространенному симптому. Whitehead [1] предложил рабочее определение хронического запора неясного происхождения, основанного, по крайней мере, на двух симптомах, проявляющихся на протяжении 12 месяцев, пока пациент не начал прием слабительных средств: • затрудненное опорожнение, по крайней мере, в 25% случаев; • ощущение неполного опорожнения кишечника, по крайней мере, в 25% случаев; • твердый или овечий кал, по крайней мере, в 25% случаев; • стул реже 3 раз в неделю или реже среднего показателя 2 раза в неделю на протяжении минимального периода, составляющего 12 месяцев. Запор зачастую сопровождается такими симптомами, как скопление газов в желудке и/или кишечнике, боли в животе, расстройство пищеварения, головная боль и астения. Ограничения в диете, например, увеличение употребления клетчатки, жидкости и физические упражнения не помогают подавляющему большинству пациентов адекватно контролировать лечение запора. Более того, некоторые пациенты не в состоянии правильно соблюдать диету. Именно по этой причине использование слабительного средства продолжает оставаться важной составляющей при лечении запора. Однако длительное употребление некоторых слабительных средств может привести к развитию серьезных осложнений, вызванных постоянной стимуляцией моторики желудочно-кишечного тракта, а также к избыточному увеличению секреции воды, электролитов и белков в просвет желудочно-кишечного тракта. Существуют слабительные средства, пригодные для длительного употребления, однако даже они вызывают большие опасения. Например, клейкие растительные вещества не всегда могут переноситься пациентами, поскольку парафиновые дериваты могут стать причиной вытекания жидкости через анальное отверстие, а сильнодействующие слабительные средства - спровоцировать нарушение кислотно-основного равновесия. Кал представляет собой структурно оформленные продукты жизнедеятельности, состоящие из бактерий, непереваренных остатков пищи и воды. Вода может различаться по двум типам: «структурная» вода, которую вбирает в себя кал, и «разбавляющая» вода, находящаяся на его поверхности. Транзипег (Transipeg - зарегистрированная торговая марка) представляет собой изоосмотическое слабительное средство, содержащее макроголь 3350 и электролиты, которое было разработано для симптоматического лечения запора [2]. Макроголь ни биотрансформируется, ни абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, пик элиминации происходит между 48 и 72 часами. Недавнее исследование [3] показало, что осмотический макроголь повышает уровень «разбавляющей» воды, не затрагивая при этом «структурные» воды, что позволяет значительно смягчить кал и облегчить его выведение. Присутствующие в составе Транзипега электролиты отвечают за сохранение электролитного баланса между кишечником и плазмой. Corazziari провел 8-недельное исследование, используя небольшой объем раствора изоосмотического макроголя [4]. Одновременно, Saint-Louvent изучил эффективность и безопасность использования Транзипега в течение трех месяцев [5]. Результаты показали выраженный и быстрый терапевтический эффект среди пациентов, страдающих запором. Препарат начинал действовать спустя 24-48 часов, причем во многих исследуемых случаях отмечались быстрое облегчение и последовательность дефекации. Толерантность к слабительному средству Транзипег не отмечалась, прослеживалось явное улучшение симптоматики, связанной с хроническим запором, переносимость была хорошей, а лабораторные параметры не показали значительных изменений, особенно в кислотно-основном равновесии крови. Первоочередной задачей данного исследования было получение клинических и лабораторных данных, касающихся безопасности применения Транзипега в течение 6-месячного курса лечения амбулаторных пациентов, которые страдают запором. Исследование было также нацелено на последующую оценку эффективности и переносимости препарата Транзипег, а также на определение средней дозы при его использовании. Методы Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией (Declaration of Helsinki) и Руководством для клинической практики (Good Clinical Practice) [6]. Свое письменное согласие на участие в этом открытом описательном исследовании, проводимом во Франции, дали 231 человек в возрасте старше 18 лет. Было получено также согласие независимого комитета по этике - Консультативного комитета по защите прав лиц, участвующих в проведении биомедицинских исследований города Нанси. Все пациенты на протяжении более 3 месяцев страдали запором (определенном как три и менее дефекаций в неделю, стул при которых был очень твердым и тяжело выходящим), а также имели желание и возможность выполнять все требования исследования. Из исследования были исключены пациенты с тяжелыми заболеваниями (например, острая сердечная, острая печеночная или почечная недостаточность). Не включались пациенты, у которых отмечались психические расстройства, опухолевые образования (онкологической природы) или другие отклонения в работе кишечника, в виде слабости слизистой оболочки, окклюзионный или субокклюзионный синдром, болевой абдоминальный синдром, неизвестного происхождения, и язву (язвы) желудочно-кишечного тракта, требующие приема специальных медикаментов. Все сопутствующие виды терапии запора (физический, лекарственный, за исключением диеты) были исключены на период проведения исследования. Пациенты прибыли в день их включения в исследование (День 0). Основным лекарством в рамках исследования были пакетики Транзипега. Каждый пакетик весом в 3,45 грамма включал в себя макроголь 3350 (2,95 г), хлорид натрия (73,0 мг), безводный сульфат натрия (284,0 мг), хлорид калия (37,5 мг), гидрокарбонат натрия (84,0 мг), аспартам (10,0 мг) и добавку со вкусом яблока (10,0 мг). Содержимое пакетика растворялось в 50 мл воды для получения раствора макроголя и электролитов. Количество пакетиков, принимаемых пациентами, подсчитывалось, исходя из 4 пакетиков в день. Максимальная дневная доза в протоколе не оговаривалась. Первоначальная дневная доза составляла прием двух пакетиков за 1 раз. Начиная с 3-го дня, пациент в случае необходимости сам титровал требуемую дозу, принимая через день по одному дополнительному пакетику, пока частота стула не нормализовалась до одного раза в день. После этого пациент получал рекомендацию сократить прием препарата до одного пакетика каждые два дня, что составляло лишь поддерживающую дозу, которая приводила к дефекации 1 раз в сут. Толерантность После 1, 2, 4, 8, 12, 18 и 24-й недели (плюс-минус один день) пациенты проходили клиническое обследование (физический осмотр, включая основные показатели состояния организма, подробное описание интеркуррентных заболеваний), сдавали лабораторные анализы (на начальном этапе и после 12 и 24-й недели, включая общий анализ крови, а также определение креатинина, аспартат аминотрансферазы, натрия, кальция, калия, хлора и бикарбонатов). Исследователи также фиксировали побочные явления, о которых пациенты рассказывали либо сами, либо отвечая на вопросы, а также общее мнение как пациентов, так и исследователей. Общее влияние запора на повседневную жизнь, обозначаемое в ходе исследования как «качество жизни», также оценивалось пациентом при помощи визуальной аналоговой шкалы с баллами от 0 до 100, где: 0 = очень плохое, запор существенно мешает повседневной жизни; 100 = отличное, запор вообще не мешает повседневной жизни. Эффективность На 4, 8, 12, 18 и 24-й неделе исследователи фиксировали такие показатели, как средний ежедневный показатель частоты стула, общая оценка его структуры (нормальная, мягкая, жидкая, твердая или очень твердая), легкость дефекации (легкая, трудная или очень трудная), степень скопления газов (выраженная, умеренная, незначительная или отсутствующая) и боль (выраженная, умеренная, незначительная или отсутствующая). В ходе каждого визита пациента оценивались изменения, касающиеся следующих параметров: консистенция стула, легкость дефекации, незначительное газообразование или его отсутствие, незначительная боль или ее отсутствие; улучшения состояния: отсутствие изменений в худшую сторону всех показателей плюс улучшение хотя бы одного показателя; а также стабильности состояния: отсутствие изменений всех показателей или его ухудшения: изменение в худшую сторону хотя бы одного критерия. Приемлемость Вкус, удобство использования (количество приемов в день) и легкость использования (например, открытие пакетика, растворение его содержимого) оценивались при помощи визуальной аналоговой шкалы в ходе каждого визита пациента. В течение первых 4 недель исследования пациенты вели дневник, где отмечалась переносимость препарата (включая спонтанные пометки) и эффективность (частота стула, его консистенция, легкость дефекации, острота боли, газообразование и дозировка). Группа из 200 пациентов должна была оценивать частоту появления побочных эффектов, учитывая средний доверительный интервал в ± 5% и 5% погрешность ожидаемого процентного показателя в 10%. Для того чтобы проанализировать 200 случаев, в исследование необходимо было привлечь 252 пациента. Все полученные данные были проанализированы на основе намерений лечения. Ежедневные данные, отмечаемые в дневниках пациентов, были приведены к средним показателям на протяжении 1, 2, 3 и 4 недель. Для краткого изложения данных была использована описательная статистика, включая вероятное отклонение, стандартное отклонение (СО), медианы и ряды для количественных переменных. Абсолютные показатели частоты и процентных соотношений характеризовали качественные переменные, включая данные безопасности. Изменения, произошедшие со дня 0 (точка отсчета) до момента окончания лечения (24-я неделя или последний зафиксированный показатель, начиная со дня 0), были проанализированы при помощи теста Wilcoxon для парных последовательностей. Категориальные данные тестировались при помощи c 2-теста. Все визуальные аналоговые шкалы и количественные параметры были изучены благодаря анализу расхождений полученных повторяемых данных. Подгрупповые анализы были выполнены для определения ежедневной средней дозы препарата для пациентов в возрасте менее 60 лет и для пациентов 60 и более лет. Результаты Демография Общая группа из 231 человека (44 мужчины, 187 женщин), чей средний возраст (СО) составил 57,5 лет (±16,8, 45% людей в возрасте старше 60 лет) и средний вес (СО) - 63 кг (±12), были включены в данное исследование по рекомендации 21 врача-гастроэнтеролога (74 пациента) и 30 врачей общей практики (157 пациентов). Среди всех пациентов, принимавших участие в исследовании, у 168 человек (73%) были отмечены сопутствующие заболевания; 61% из исследуемых имели сердечно-сосудистые заболевания (изолированная артериальная гипертензия = 34, ишемическая болезнь сердца = 11, кардиопатия, связанная с повышенным артериальным давлением = 6, застойная сердечная недостаточность = 3, недавно перенесенный инфаркт миокарда = 1 и мультифакториальная кардиопатия = 6). На протяжении трех месяцев, предшествующих исследованию, 197 пациентов (85%) проходили курс лечения запора и 166 пациентов (73%) придерживались рекомендаций по соблюдению диетического режима. Все пациенты, придерживающиеся диеты, также проходили курс медикаментозного лечения. В протоколе исследования не было зафиксировано серьезных отклонений при отборе пациентов, за исключением нескольких пациентов, у которых наблюдались острые и разнообразные заболевания. В протоколе были отмечены незначительные отклонения, связанные с теми пациентами, которые не приходили во время на медицинский осмотр, однако большинство пациентов (73% и более) выполнили основные требования протокола исследования. На начальной точке отсчета (День 0) только у 2% пациентов (из общего кол-ва 231) отмечался стул 1 или более раз каждые два дня в течение недели, предшествующей началу исследования. У всех пациентов был зафиксирован хотя бы один дополнительный симптом з