Опыт применения Арбидола в клинической практике

Жаркова Н.Е. Профилактика и лечение гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) на сегодняшний день является весьма актуальной проблемой здравоохранения всех стран мира. Данные заболевания являются самыми массовыми (на их долю приходится около 90% всей инфекционной патологии), охватывают за 9-10 месяцев треть населения земного шара. Кроме того, из-за гриппа нередко возникают осложнения и повышается смертность, особенно среди маленьких детей и престарелых. В России ежегодно регистрируется около 30 млн. случаев ОРВИ, а суммарный экономический ущерб достигает 40 млрд. рублей. При этом каждый заболевший тратит на необходимые медикаменты 450-3000 рублей. Очевидна не только медицинская, но и социально-экономическая значимость данного вопроса. Такая высокая заболеваемость и неэффективность методов борьбы обусловлены полиэтиологичностью и смешанным характером инфекций (существует более 300 вирусов 7 семейств), скоростью и легкостью передачи возбудителей (воздушно-капельный путь), высокими контагиозностью вирусов и чувствительностью макроорганизма к инфицированию, круглогодичным высоким фоном ОРВИ, изменчивостью антигенных свойств вирусов (особенно вирусов гриппа А, приводящей к частичному или полному изменению групповых и штаммовых детерминант), узкой специфичностью действия большинства препаратов. Существует огромное количество средств для патогенетической и симптоматической терапии ОРВИ (жаропонижающие, противокашлевые, отхаркивающие, противовоспалительные, антигистаминные, антибиотики широкого спектра действия при постгриппозных бактериальных осложнениях, а также гомеопатические и иммуномодулирующие и др.). Сохраняется роль иммунопрофилактики при гриппе. В России накоплен большой опыт применения как живых, так и инактивированных гриппозных вакцин. Однако эффективность вакцинопрофилактики зависит от большого количества факторов, а охват всего эпидемически значимого процента населения профилактическими прививками невозможен. В связи с этим Министерство здравоохранения РФ пересмотрело тактику вакцинопрофилактики гриппа (Приказы МЗ РФ № 101/46 от 9.04.1995 г. и № 25 от 27.01.1998 г.). Вакцинация против гриппа в первую очередь рекомендована лицам группы «повышенного риска инфицирования»: (дети, медицинский персонал, военнослужащие, работники сферы бытового обслуживания, транспорта, учебных заведений и др.), а также группам «повышенного риска развития неблагоприятных последствий перенесенной гриппозной инфекции» (лица старше 60-65 лет, страдающие некоторыми хроническими заболеваниями, часто болеющие дети дошкольного возраста и школьного возраста). Необходимо помнить, что специфическая иммунопрофилактика обладает некоторыми недостатками. Так, вакцины, воздействуя на гуморальный иммунитет, эффективны лишь против определенного штамма вируса гриппа. Выработка специфических антител начинается через 2 недели после вакцинации, а следовательно, использование вакцин целесообразно только для профилактики гриппа и только до начала эпидемии. Защитный титр антител сохраняется до 3 месяцев, в связи с чем требуется проведение ревакцинации каждый год. При специфической иммунопрофилактике наблюдается иммунодепрессивный период (от 10 до 15 дней), для нее имеются противопоказания, и в 40% случаев возникают аллергические реакции. Кроме того, несмотря на рост за последнее десятилетие заболеваемости ОРВИ, отсутствует рост заболеваемости гриппом, вследствие чего последний в структуре ОРВИ занимает около 10%. Основной же процент приходится на респираторные инфекции негриппозной этиологии. В настоящее время для профилактики и лечения ОРВИ приоритет отдается этиотропным химиопрепаратам, воздействующим непосредственно на возбудителя инфекции. Химиотерапевтические средства представлены блокаторами М2-каналов (амантадин, ремантадин) и ингибиторами нейроминидазы (занамивир, озельтамивир), а также синтетическим препаратом класса аномальных нуклеозидов рибавирином. Но эти группы препаратов имеют свои недостатки. Так, блокаторы М2-каналов не активны в отношении вируса гриппа В, их применение сопровождается серьезными побочными эффектами и быстрым возникновением и распространением резистентных к ним штаммов; ингибиторы нейроминидазы отличаются высокой стоимостью и также вызывают побочные эффекты; рибавирин же активен лишь против респираторно-синцитиального вируса. Была очевидна необходимость разработки новых средств, лишенных перечисленных недостатков. В Центре по химии лекарственных средств - Всероссийском научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте создан новый препарат - Арбидол, снижающий риск заболевания гриппом и другими ОРВИ во время эпидемии в 7,5 раза. Применение Арбидола разрешено в качестве профилактического и лечебного средства у детей и взрослых при гриппе (в том числе «птичьем») и ОРВИ, в том числе осложненных бронхитами и пневмонией; в комплексном лечении пневмонии, хронического бронхита, рецидивирующей герпетической инфекции; для профилактики послеоперационных осложнений и нормализации иммунного статуса у больных, перенесших хирургические вмешательства; для лечения острых ротавирусных кишечных инфекций у детей старше 2-х лет и тяжелого острого респираторного синдрома. Арбидол по химической структуре представляет собой этилового эфира 6 - бром - 5 - гидрокси - 1 - метил - 4 - диметиламинометил - 2 - фенилтиометил - индол - 3 - карбоновой кислоты гидрохлорид. Механизм действия Арбидола складывается из подавления репродукции вируса гриппа, влияния на синтез интерферона (ИФН), повышения количества Т-лимфоцитов и функциональной активности макрофагов, а также антиоксидантного эффекта. Рассмотрим данные механизмы подробнее. С целью идентификации стадии вирусной репродукции, которая ингибируется Арбидолом, было проведено специальное исследование [1]. В ходе изучения действия на эндоцитоз вируса гриппа выявлено, что данный препарат ингибирует процесс слияния липидной вирусной оболочки с мембранами эндосом при рН 7,4, приводящий к высвобождению вирусного генома и началу транскрипции. Таким образом, Арбидол действует на ранних стадиях вирусной репродукции. Для определения механизма ингибирования и доказательства вирусспецифического действия Арбидола был применен подход получения и изучения мутантов, резистентных к этому препарату. В отличие от амантадина и ремантадина, к которым резистентные штаммы формируются после 1-2, максимум 3 пассажей вируса, мутанты, резистентные к Арбидолу, получены только после 15 пассажей (у последних мутации локализовались в гене, кодирующем гемагглютинин). [2] По результатам исследования мутантов сделан вывод о том, что Арбидол взаимодействует с НА вируса гриппа, увеличивая его стабильность к конформационным изменениям, индуцируемым низким рН и именно поэтому ингибирует процесс слияния оболочки вируса с мембранами эндосом. Вирусспецифические свойства Арбидола были подтверждены в Национальном институте медицинских исследований (Лондон, Великобритания) в 2004 году. Преимуществом Арбидола является отсутствие штаммовой специфичности. В культурах клеток он подавляет репродукцию вируса гриппа А на 80%, вируса гриппа В - на 60% и вируса гриппа С - на 20%. В отличие от ремантандина данный препарат подавляет репродукцию ремантандинчувствительного и ремантандинрезистентного штаммов вируса. Арбидол воздействует и на вирус птичьего гриппа (что было изучено на вирусе А/Гонконг в культуре клеток в отделе вирусологии детского госпиталя Св. Иуды, США), однако слабее, чем на репродукцию человеческих штаммов вируса гриппа. Влияние Арбидола на синтез ИФН показано in vitro в культуре клеток и при приеме препарата добровольцами. Синтез ИФН нарастал, начиная с приема 1 таблетки (40-80 МЕ/мл у 61,5% добровольцев) до 3-х таблеток (1600 МЕ/мл у 100%). Однако дальнейшего увеличения уровня ИФН при приеме Арбидола не наблюдалось - наоборот, он снижался. Быстрое нарастание синтеза ИФН может оказывать профилактическое действие при приеме Арбидола до начала заболевания гриппом [3,4]. Иммуномодулирующая активность препарата, а также оценка эффективности его применения были изучены в клинических испытаниях, проведенных в 13 учреждениях Санкт-Петербурга, Москвы и Московской области. Актуальность и важность этих исследований определяется также спецификой выбранных контингентов, а именно контингентов риска, к которым относятся медицинские работники, военнослужащие и дети. Изучение влияния Арбидола на иммунный статус проводили на ограниченном контингенте медицинских работников (ЦКБ №1 г. Зеленограда), являющихся не только наиболее подверженной риску инфицирования группой, но и источником заражения для пациентов. Арбидол в виде таблеток по 0,2 г применяли с профилактической целью per os 2 раза в неделю в течение трех недель. Методом случайной выборки были сформированы 2 равноценных во всех отношениях группы по 38 человек в каждой: опытная группа получала Арбидол, а контрольная - плацебо по той же схеме. Исследования проводились в динамике: до начала терапии, через 7 и 21 день от начала применения препарата. Пациенты обеих групп были обследованы по единой схеме, включавшей определение параметров, отражающих функционирование основных звеньев иммунной системы (клеточного, гуморального и фагоцитарного). С целью оценки влияния Арбидола на показатели специфического иммунитета проведено серологическое исследование образцов сывороток крови. Рандомизированным методом было сформировано 2 группы: опытная (96 человек) получала Арбидол; контрольная (107 человек) получала плацебо. Сыворотки крови исследовали методом иммуноферментного анализа (ИФА) на наличие специфических антител к вирусам гриппа А (H1N1 и H3N2) и В, респираторно-синцитиальному (РС) вирусу, аденовирусу и вирусам парагриппа 1 и 3 типов. По результатам исследований выявлено, что Арбидол оказывает иммуномодулирующее действие, приводя к повышению общего количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов (определено с помощью моноклональных антител к антигенам лимфоцитов). Причем нормализация данных показателей наблюдалась у пациентов с исходно сниженным числом CD3 и CD4 клеток, а у медицинских работников с нормальным функционированием клеточного звена иммунитета практически отсутствовали изменения количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. Применение Арбидола не ведет к существенному снижению абсолютного числа Т-супрессорных лимфоцитов, а значит, стимулирующая активность препарата не связана с угнетением функции супрессорных клеток. Важным свойством Арбидола является его положительное влияние на фагоцитоз (увеличивается общее число макрофагов с поглощенными бактериями и фагоцитарное число). Предполагается, что активирующими стимулами для фагоцитарных клеток явились цитокины и, в частности, интерферон, продукция которого усиливается под воздействием Арбидола. Отмечено также увеличение содержания NK-клеток у лиц опытной группы, что позволяет характеризовать препарат как индуктор активности естественных киллеров. В процессе проведения исследований не удалось установить существенного влияния Арбидола на содержание В-лимфоцитов и уровни иммуноглобулинов основных классов. Отсутствие иммуносупрессвного эффекта препарата на выработку специфических антител к респираторным вирусам было подтверждено результатами ИФА. Изучение эпидемиологической эффективности Арбидола проводили в осенне-зимний период 2001-2002 гг. на контингенте численностью 2055 человек. С профилактической целью препарат получали 940 человек (опытная группа), 1115 человек получали плацебо (контрольная группа). По результатам серологических исследований был выявлен широкий спектр циркулировавших в это время возбудителей. Наибольший удельный вес заболеваемости ОРВИ в обеих группах был обусловлен аденовирусом (22,3±3,3% в опытной и 19,5±1,8% в контрольной группах) и РС-вирусом (15,0±2,1% и 15,8±2,2% соответственно). А по результатам исследования на наличие антител (характеризующих инфицированность исследуемых), показано, что в 43,7±5,1% (в опытной группе) и 52,2±5,4% случаев (в контрольной группе) определялись титры антител к двум и более инфекционным агента