Оксалиплатин в системной химиотерапии

распространенного рака толстой и прямой кишки Бредер В.В. Оксалиплатин (Элоксатин®, фармацевтическая компания «Sanofi–Aventis») – производное платины 3–го поколения, имеющее в своей структуре 1,2 диамминоциклогексан. Это важное изменение исходной молекулы значительно усиливает степень связывания с ДНК и предопределяет спектр противоопухолевой активности, отличный от других платиновых производных. Образование перекрестных сшивок ДНК, блокирующих репликацию молекулы, активизирует апоптоз. Эффект не является фазовоспецифичным и протекает быстрее, чем при применении цисплатина и карбоплатина. Экспериментальные исследования продемонстрировали цитостатический эффект на нескольких клеточных линиях опухолей человека. Препарат не обладал перекрестной резистентностью с фторпроизводными, доксорубицином, иринотеканом, паклитакселом и платиновыми производными 1–2 поколения. Уже в предклинических исследованиях противоопухолевая активность оксалиплатина отличалась от цисплатина и карбоплатина, и что особенно интересно – препарат оказался эффективен при колоректальном раке. Отсутствие перекрестной резистентности и значимого негативного фармакокинетического взаимодействия с основными для современной химиотерапии препаратами вывели оксалиплатин в ряд наиболее перспективных агентов для комбинированной химиотерапии многих злокачественных новообразований. В результате клинических исследований I–II фазы определены оптимальные дозо–временные режимы применения оксалиплатина и профиль токсичности. В клиническую практику были предложены внутривенные 2–часовые инфузии препарата в растворе 5% глюкозы в дозах 75–130 мг/м2 с интервалом в 2–3 недели. Препарат в минимальной степени проявляет нефротоксичность, не обладает ототоксичностью, кардиотоксичностью, не вызывает алопеции. Гематологическая токсичность 3–4 степени и гастроинтестинальная токсичность в виде тошноты, рвоты, диареи отмечались относительно редко. У значительной части пациентов (77%) зарегистрирована дозозависимая, кумулятивная и обратимая нейротоксичность по типу сенсорной полинейропатии, у 18–34% ранее нелеченных пациентов зарегистрирована 3–4 степени токсичности. Поскольку оксалиплатин чаще всего используется в сочетании с фторпроизводными пиримидина (например, режим FOLFOX), при проведении комбинированной химиотерапии вероятность развития нейтропении 3–4 степени при увеличении кумулятивной дозы возрастает до 40–50%. Вероятность развития клинически значимой нейропатии достоверно возрастает при кумулятивной дозе препарата выше 700 мг/м2 [1] Оксалиплатин при колоректальном раке На основании результатов двух рандомизированных исследований III фазы, изучавших эффективность оксалиплатина в сочетании с 5–фторурацилом и лейковорином в сравнении с 5–фторурацилом и лейковорином при распространенном колоректальном раке, препарат был одобрен для клинического применения в Европе уже в 1999 г. [2,3]. Оба исследования продемонстрировали статистически достоверное увеличение непосредственной эффективности и времени до прогрессирования в сравнении с комбинацией 5–фторурацил + лейковорин (ФУ/ЛВ) при добавлении к ней оксалиплатина. Исследование EFC4584, проведенное в США Rotenberg и соавт. при резистентном к химиотерапии (ФУ/ЛВ) колоректальном раке, подтвердило эффективность комбинации Элоксатина с инфузионным введением ФУ в сочетании с лейковорином [4]. Оксалиплатин в монотерапии оказался недостаточно эффективен (объективные эффекты – 1,3%, медиана времени до прогрессирования – 62 дня), тогда как комбинированный режим (FOLFOX4) продемонстрировал статистически значимое увеличение времени до прогрессирования (медиана 74 дня) как по сравнению с оксалиплатином в монотерапии, так и при сопоставлении с комбинацией ФУ/ЛВ. Прирост периода без прогрессирования на 1,9 мес. сопровождался уменьшением выраженности симптомов диссеминированного процесса. Из этого исследования вытекает еще одно весьма важное обстоятельство: клинически подтвержден противоопухолевый синергизм оксалиплатина и 5–фторурацила (ФУ). Возможно, оксалиплатин подавляет синтез тимидилатсинтетазы, что увеличивает эффект ФУ [5]. Основываясь на полученных данных, Комиссия по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США рекомендовала в 2002 г. оксалиплатин в качестве компонента химиотерапии химиорезистентного колоректального рака, затем в качестве равноправного режима в 1–й линии химиотерапии. В последующие годы проведено множество клинических исследований оксалиплатина, изучавших место препарата в современной онкологии. Согласно рекомендациям регуляторных органов США и Европейского Сообщества применение препарата показано при колоректальном раке. В Российской Федерации оксалиплатин рекомендован при колоректальном раке и раке яичников. Учитывая меньшую вероятность развития токсичности и большую эффективность режимов на основе инфузионного введения ФУ в повседневной практике, предпочтительно проведение химиотерапии, подобной FOLFOX. В рандомизированном исследовании III фазы N9741 [Goldberg и соавт, 2004] у 795 пациентов в качестве 1–й линии химиотерапии изучалась сравнительная эффективность режима FOLFOX4, режима IFL (иринотекан + 5–фторурацил/болюс + лейковорин) – стандарт для США и экспериментального режима IROX (иринотекан + оксалиплатин) [6]. Комбинация FOLFOX была достоверно эффективнее контрагентов по эффективности, времени до прогрессирования и общей выживаемости при сходном профиле токсичности. Хотя можно предположить, что меньшая эффективность режима IFL определяется также болюсным введением ФУ и лейковорина. Исследование подтвердило право оксалиплатина на место в 1–й линии химиотерапии метастатического колоректального рака. В исследовании GERCOG Turningand С и соавт. рандомизировали 220 больных метастатическим колоректальным раком в 2 стратегии: половина больных сначала получала лечение по схеме FOLFOX, затем FOLFIRI, а другая половина в первой линии лечения FOLFIRI и при прогрессировании – FOLFOX [7]. В сравниваемых стратегиях непосредственная эффективность и выживаемость достоверно не различались. Однако следует заметить, что успешных резекций по поводу исходно неоперабельного метастатического поражения печени при применении оксалиплатина выполнено больше (22%), чем в группе FOLFIRI (9%). Результаты этих исследований представлены в таблице 1. В повседневной клинической практике используются несколько вариантов химиотерапии с включением оксалиплатина. В таблице 2 приведены наиболее распространенные режимы лечения. Следует отметить, что в ней представлены дозо–временные режимы терапии 1–й линии. При необходимости проведения химиотерапии у ранее леченных больных следует в первую очередь уменьшать дозы 5–фторурацила (на 15–25% в зависимости от анамнеза токсичности). Гастроинтестинальные осложнения, а при болюсном введении и гематологическая токсичность в большей степени обусловлены ФУ, чем оксалиплатином [8]. Капецитабин также может считаться равноправным партнером оксалиплатина в лечении распространенного колоректального рака. Равная эффективность капецитабина и ФУ/ЛВ при преимуществе перорального препарата с точки зрения его практического применения послужила основой ряда клинических исследований. Результаты исследований II фазы оксалиплатина и капецитабина (режимы XELOX или cape/ox) показали, что непосредственная эффективность схем (35–55%) сравнима с показателями схемы FOLFOX [9,10,11]. Однако остается невыясненным вопрос оптимального, с точки зрения эффективности и приемлемой токсичности, дозового режима капецитабина: дозы варьируют от 750 мг/м2 до 1250 мг/м2 2 раза в сутки. При дозе капецитабина 1250 мг/м2 х 2 раза в сутки частота диарей 3–4 степени составляет 28–38%. Рандомизированное исследование II фазы (исследование TREE) сравнивает в 1–й линии химиотерапии режимы FOLFOX, XELOX (капецитабин 1000 мг/м2 х 2 р/сут.) и струйное введение оксалиплатина и ФУ. После включения 150 пациентов 34% больных, получавших XELOX, выбыли из исследования вследствие токсичности, тогда как в группе FOLFOX – 6%. Исследование продолжено с редуцированной дозой капецитабина до 850 мг/м2 на прием; дополнительно в каждый режим добавлен бевацизумаб. Инициированы клинические протоколы III фазы, в задачу которых входит определение оптимального режима лечения как с точки зрения противоопухолевой активности, так и переносимости [12]. Системная химиотерапия при изолированном метастатическом поражении печени Последние годы активно изучается проблема лечения изолированного метастатического поражения печени при раке толстой и прямой кишки. Эти случаи составляют 20–25% от общего числа больных диссеминированным процессом. При проведении радикальной резекции печени показатель 5–летней выживаемости превышает 30%. Рассчитывая на увеличение выживаемости в этой группе больных и числа пациентов, подходящих под критерии резектабельности процесса в печени, исследуются сочетания операции и химиотерапии. Подобно истории развития лекарственного лечения рака молочной железы, сегодня в лечении колоректального рака активно исследуются протоколы предоперационного лечения при метастазах в печени. Термин «неоадъювантная химиотерапия» здесь в большей степени применим к случаям исходно резектабельного процесса в печени, когда после нескольких курсов лечения следует радикальная резекция печени. Это направление представлено единичными исследованиями, проведенными в последние годы. Чаще всего исследователи в качестве стандартного режима используют оксалиплатин–содеражщие схемы химиотерапии (напр. FOLFOX), как наиболее эффективные и хорошо переносимые. В одном из первых проспективных исследований пациентам проводилась химиотерапия по схеме FOLFOX4 (3 или 6 курсов) [13]. Объективный эффект зарегистрирован у 20 из 42 пациентов, эффект был выше на 27% после проведения 6 курсов химиотерапии. 34 пациентам проведена радикальная резекция печени. Тяжелые осложнения зарегистрированы в 5 случаях (печеночная недостаточность и желчные свищи) расширенных резекций. Австрийские исследователи проанализировали влияние неоадъювантной химиотерапии при резектабельных метастазах в печени у 50 больных [14]. В течение 3 месяцев пациентам были проведены 6 курсов химиотерапии с включением оксалиплатина FOLFOX4 или оксалиплатин (130 мг/м2, 1 день) + капецитабин (2000 мг/м2 1–7 дни). При удовлетворительной переносимости объективный эффект зарегистрирован в 70%: 2 полных эффекта, 33 частичных эффекта, 11 случаев стабилизации и 4 прогрессирования. Прогрессирование не влияло на резектабельность процесса. Послеоперационные осложнения отмечены у 2 пациентов (1 – подтекание желчи, 1 – билома). Авторы отметили уменьшение объема резекции печени при объективном эффекте. К моменту проведения анализа медиана выживаемости не достигнута; 48% больных живы без признаков рецидива болезни, в 34% отмечен рецидив и 18% пациентов умерли от прогрессирования заболевания. Taieb J. и соавт. в группе, объединявшей 47 случаев резектабельного метастатического поражения печени, провели проспективное исследование эффективности стратегии MIROX (metastatic irinotecan plus oxaliplatin): адъювантная химиотерапия – 6 курсов FOLFOX7 + 6 курсов FOLFIRI [15]. Химиотерапия 25 больным проводилась после радикальной операции, у 22 пациентов предоперационно проведено 6 курсов FOLFOX7 и после операции 6 курсов FOLFIRI. В группе с предоперационной химиотерапией зарегистрировано 2 полных патоморфологических регрессии и 15 частичных регрессий: общий эффект 77% (95% ДИ, 68–86%). Медиана безрецидивной выживаемости составила 21 мес. Общая 2–летняя выживаемость и безрецидивная выживаемость составили 89 и 47% соответственно. Авторы планируют III фазу исследования, которая сравнит эффективность стратегии MIROX и химиотерапию по схеме 5–фторурацил + лейковорин. Опубликованы промежуточные результаты рандомизированного многоцентрового исследования EORTC–40983. Сравнивались две стратегии в лечении 364 пациентов с резектабельными метастазами в печени при колоректальном раке [16]. Комбинированный подход (174 больных) предусматривал проведение 6 курсов предоперационной химиотерапи