Новые подходы к терапии сахарного диабета 2 типа

Недосугова Л.В. Сахарный диабет 2 типа – одно из наиболее распространенных заболеваний в мире, поражающее население как экономически развитых, так и развивающихся стран. Прогрессирование распространенности сахарного диабета 2 типа на планете приобрело характер «неинфекционной эпидемии» и, по прогнозам экспертов ВОЗ, число больных с СД 2 типа должно удвоиться за период с 1997 по 2025 год – со 143 до 300 млн. человек [1]. Основной причиной летальности, выводящей СД 2 на 3–е место после сердечно–сосудистой и онкопатологии, является прогрессирование при сахарном диабете макроваскулярных (патология коронарных, церебральных и периферических сосудов) и микроваскулярных (диабетическая ретинопатия, нефропатия и нейропатия) осложнений. Смертность от сердечно–сосудистых заболеваний больных с диабетом 2 типа в 3 раза выше, чем среди населения в целом [2]. При этом в 80% случаев причиной смерти является атеросклеротическое поражение коронарных, церебральных и периферических сосудов [3]. В целом от заболеваний, обусловленных атеросклерозом, умирает больше больных диабетом, чем от всех других причин, вместе взятых [4]. Причиной такого выраженного поражения сосудистого русла в настоящее время считают гипергликемию. Мета–анализ 20 различных исследований, включавших 95783 пациентов, наблюдаемых в течение 12 лет, позволил сделать вывод о том, что глюкоза является таким же фактором риска для развития атеросклероза и острой сердечно–сосудистой летальности, как и уровень общего холестерина и артериального давления [5]. По современным представлениям СД 2 типа характеризуется двумя основными поломками: снижением чувствительности к инсулину, или инсулинорезистентностью, и нарушением секреции инсулина [6,7,8]. Инсулинорезистентность, как правило, предшествует развитию сахарного диабета в течение многих лет и, как показали исследования Reaven [7] и др. [9,10,11], чрезвычайно распространена в генерации, выявляясь, по меньшей мере, у 25% лиц, не страдающих сахарным диабетом 2 типа. На сегодняшний день получены убедительные данные о генетической детерминированности инсулинорезистентности [12,13,14,15], также свидетельствующие о том, что инсулинорезистентность является главным фактором риска для развития СД 2 типа. Исходя из закона «обратной связи» стимуляция секреции инсулина происходит при снижении его биологического эффекта на периферии, что может быть обусловлено любой генетической мутацией на пути взаимодействия гормона с периферической тканью, что и приводит к инсулинорезистентности. Генетически обусловленная инсулинорезистентность – по своей сути – положительное завоевание эволюции, позволившее человечеству выжить в условиях голодания и стрессовых катаклизмов. Однако в современных условиях жизни, когда энергозатраты снижаются, а потребление возрастает, инсулинорезистентность стала не благоприятным, а отрицательным фактором, ведущим к прогрессированию распространенности на земном шаре ожирения, сахарного диабета 2 типа и, как следствие – к повышению риска сердечно–сосудистой летальности. Снижение чувствительности периферических тканей к действию инсулина вызывает компенсаторную гиперинсулинемию, направленную на преодоление барьера инсулинорезистентности для проявления биологического эффекта действия гормона. Компенсаторная гиперинсулинемия, снижая гликемию и повышая аппетит, вызывает прибавку веса, что, в свою очередь, усугубляет инсулинорезистентность жировой ткани. Таким образом, развивается «порочный круг» по типу «восходящей спирали», когда каждый новый более высокий уровень компенсаторной гиперинсулинемии вызывает еще большее усугубление инсулинорезистентности, что приводит к стимуляции секреции инсулина и т.д. Первоначальными клиническими проявлениями развивающегося сахарного диабета 2 типа является увеличение массы тела и нарушение толерантности к углеводам, выявляемое при проведении перорального глюкозотолерантного теста (ОГТТ). Показанием для проведения ОГТТ является повышение гликемии натощак от 5,5 до 6,0 ммоль/л. Само по себе такое повышение гликемии свидетельствует о резистентности печеночной ткани к подавляющему печеночную продукцию глюкозы действию инсулина. Подтверждением нарушенной толерантности к глюкозе является уровень гликемии в диапазоне от 7,8 ммоль/л до 11,1 ммоль/л через 2 часа после приема 75 г глюкозы. В условиях адекватной секреции инсулина уровень гликемии через 2 часа после углеводной нагрузки не должен превышать 7,8 ммоль/л. По современным представлениям СД 2 типа манифестирует в ситуации, когда секреторные возможности b–клеток оказываются несостоятельными для преодоления барьера инсулинорезистентности [8]. Клинически это проявляется гипергликемией более 6,0 ммоль/л натощак и более 11,1 ммоль/л через 2 часа после ОГТТ, что свидетельствует о нарастании инсулинорезистентности печеночной и периферических тканей – с одной стороны, и о снижении секреторных возможностей b–клеток – с другой. Основная роль в этой несостоятельности инсулярного аппарата отводится генетическим нарушениям [13], однако немаловажную роль в снижении секреторных резервов инсулярного аппарата играет так называемый «феномен глюкозотоксичности», за счет которого развивается апоптоз и гибель b–клеток. В свете вышеизложенного напрашивается вполне логичный вывод о том, что основным стратегическим направлением в лечении сахарного диабета 2 типа должно быть воздействие на инсулинорезистентность, как главное патогенетическое звено в развитии заболевания. Снижая инсулинорезистентность, или, иными словами, повышая чувствительность к инсулину, мы уменьшаем нагрузку на инсулярный аппарат, сохраняя тем самым его секреторные возможности и снимая негативное влияние гиперинсулинемии на повышение аппетита, прибавку веса, состояние сердечно–сосудистой системы. Наиболее доступный способ повышения чувствительности к инсулину – снижение веса за счет изменения образа жизни и характера питания, что, к сожалению, позволяет достичь целевого уровня гликемии лишь у менее чем 30% пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа [16]. Принципиально новым подходом к воздействию на инсулинорезистентность явилось появление в течение последних лет препаратов группы тиазолидиндионов (или глитазонов), повышающих чувствительность к инсулину за счет активации недавно идентифицированных ядерных рецепторов PPARg (гамма–рецептор, активируемый пролифератором пероксисом). PPARs(a, b, s, g) – подгруппа ядерных рецепторов, ответственных за активацию фактора транскрипции. PPARs расположены практически во всех тканях организма, в частности, PPAR b, g – повсеместно, PPARa – в основном в печени, но также в почках, кишечнике, мышечной и жировой тканях. Известны три изоформы PPARg (PPARg1, PPARg2, PPARg3), которые неравномерно представлены в тканях организма: так, в частности, PPARg1 экспрессируется практически во всех тканях, тогда как PPARg2 – преимущественно в жировой ткани, а PPARg3 – в жировой ткани, макрофагах, эпителии толстого кишечника [17]. Рецептор PPARg принадлежит к суперсемейству ядерных гормональных рецепторов, входящему в группу факторов транскрипции. Его активация и связывание со вторым белком, ретиноидным рецептором Х (RXR) формирует гетеродимер, распознающий и связывающийся со специфическими последовательностями ДНК – элементами PPAR ответа (PPREs), обнаруживаемыми в регуляторных регионах генов, кодирующих белки, участвующие в метаболизме липидов и глюкозы. Таким образом, активируя PPARg, тиазолидиндионы регулируют в клетке экспрессию генов, кодирующих синтез белков, участвующих в инициации биологического эффекта инсулина, регулирующего метаболизм углеводов и липидов за счет активации этих же самых белков. В результате действия этой группы препаратов повышается чувствительность к инсулину как бы «изнутри клетки», вследствие чего они получили свое второе название – «сенситайзеры инсулина». Наиболее активным сенситайзером, относящимся к группе тиазолидиндионов, является препарат росиглитазон, который применяется в США с 1999 года, а в нашей стране зарегистрирован в 2005 году. Росиглитазон быстро и практически полностью абсорбируется в желудочно–кишечном тракте, его биодоступность составляет в среднем 99%, а сродство к PPARg в 30 раз выше, чем у пиоглитазона, и в 100 раз выше, чем у троглитазона [18]. Согласно экспериментальным и клиническим данным основное действие росиглитазона, как и других тиазолидиндионов, осуществляется в жировой ткани, где он оказывает стимулирующее влияние на дифференцировку адипоцитов, способствуя ускорению процессов адипогенеза, что сопровождается образованием так называемых малых адипоцитов, которые более чувствительны к инсулину и менее способны к секреции лептина, ФНО–a (фактора некроза опухоли) и СЖК (свободных жирных кислот) [19] – факторов, способствующих прогрессированию инсулинорезистентности. Было показано также, что росиглитазон оказывает свое влияние и на метаболизм глюкозы в печени и мышечной ткани, что связывают с активацией экспрессии генов транспортеров глюкозы – ГЛЮТ–4 [20,21,22], подавлением глюконеогенеза в печени и с экспрессией ключевого фермента, осуществляющего передачу инсулинового сигнала в клетку – фосфоинозитол– 3 киназы (точнее, ее р85 субъединицы) [23]. Повышение чувствительности к инсулину при назначении росиглитазона сопровождалось снижением гиперинсулинемии, что, безусловно, отражает уменьшение потребности в секреции инсулина, а следовательно, способствует сохранению секреторных возможностей инсулярного аппарата [21,22,24,25]. Эффективность и безопасноть росиглитазона была продемонстрирована во многих клинических исследованиях, как в монотерапии, так и в комбинации с препаратами сульфонилмочевины, метформином и инсулином. Совместное назначение росиглитазона (4 мг/сут.) и сульфонилмочевины или метформина не вызывало повышения частоты развития гипогликемии, вызываемой сульфонилмочевиной, или частоты лактацидоза и желудочно–кишечных побочных эффектов, обусловленных метформином [26]. Показано, что применение росиглитазона в течение 26 недель в качестве монотерапии в дозе 4 или 8 мг/сут. сопровождалось снижением HbA1c на 1,2% и 1,5% соответственно [27], а добавление росиглитазона (8 мг/сутки) к метформину (2,5 г/сут.) обеспечивало выраженное снижение гипергликемии, сохраняющееся, по крайней мере, в течение 2 лет терапии [28]. Росиглитазон в дозе 2 или 4 мг/сут. в комбинации с сульфонилмочевиной вызывал значительно большее снижение и уровня глюкозы и инсулина в плазме крови натощак и уровня HbA1с по сравнению с сульфонилмочевиной в сочетании с плацебо. При этом улучшение уровня HbA1с не зависело от того, какой препарат сульфонилмочевины использовался [29]. Более 50% пациентов, получавших росиглитазон в дозе 8 мг/сут. и инсулин, достигли значительного снижения уровня HbA1с > 1% по сравнению с исходными значениями, а доза инсулина была снижена в обеих группах, получавших росиглитазон [30]. Кроме положительного влияния на углеводный обмен, получено значимое снижение уровня ХС ЛПНП и повышение ХС ЛПВП, что свидетельствует о снижении атерогенности плазмы крови при применении росиглитазона и способствует снижению риска прогрессирования атеросклероза и сердечно–сосудистой летальности, характерной для пациентов с СД 2 типа [31]. У больных сахарным диабетом частота артериальной гипертензии в 2 раза выше, чем у лиц без сахарного диабета, что связывают с гиперинсулинемией и вызываемой ею задержкой натрия в дистальных канальцах почек, а следовательно, и с задержкой жидкости, чем и объясняется большая частота объемной гипертонии у этих пациентов. У 203 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, рандомизированно получавших росиглитазон в дозе 8 мг/сут. или глибенкламид (средняя доза 10,5 мг/сут.), росиглитазон вызывал значительное снижение диастолического артериального давления, определяемого в течение 24 часов в амбулаторных условиях, по сравнению с исходным уровнем. Известно, что эндотелиальная дисфункции, развивающаяся при СД 2 типа, является важным фактором риска сердечно–сосудистой летальности. Появление микроальбуминурии является маркером