Новые европейские рекомендации: b–блокаторы в лечении стабильной ишемической болезни сердца

Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Основными задачами лечения больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) являются: • уменьшение симптомов заболевания (числа приступов стенокардии) и эпизодов безболевой ишемии миокарда (улучшение качества жизни); • улучшение прогноза (снижение риска инфаркта миокарда, смерти и развития сердечной недостаточности). Одну из ведущих позиций в решении как первой, так и второй задач занимают b-блокаторы. В лечении больных со стабильной стенокардией напряжения b-блокаторы применяются с момента их внедрения в клиническую практику в середине 60-х годов XX века и в настоящее время являются препаратами первого ряда [1]. Противоишемическое действие b-блокаторов Антиишемическое действие b-блокаторов опосредуется двумя основными механизмами: - снижением потребности миокарда в кислороде, - улучшением перфузии миокарда в фазу диастолы. Воздействуя на b1-рецепторы сердца, b-блокаторы вызывают урежение ЧСС и снижение силы сокращений миокарда (отрицательный хронотропный и инотропный эффекты), что приводит к существенному уменьшению потребности миокарда в кислороде и является важнейшим механизмом противоишемического действия b-блокаторов. Поскольку поступление крови в коронарные артерии происходит в фазу диастолы, урежение ЧСС и удлинение диастолы приводят также к улучшению перфузии миокарда. Уменьшение автоматизма предсердий и желудочков и снижение атрио-вентрикулярной проводимости опосредуют также антиаритмическое действие b-блокаторов. На фоне терапии b-блокаторами уменьшается частота приступов стенокардии, снижается потребность в приеме нитроглицерина, повышается толерантность к физическим нагрузкам [2]. По данным Холтеровского мониторирования ЭКГ уменьшается количество и продолжительность эпизодов транзиторной ишемии миокарда [3]. При проведении нагрузочных проб наблюдается увеличение времени и величины выполненной нагрузки, уменьшается глубина и продолжительность депрессии сегмента ST [4]. У больных со стабильной стенокардией напряжения около 75% эпизодов ишемии миокарда являются безболевыми [5]. В то же время большинство эпизодов безболевой ишемии приходится на ранние утренние часы, т.е. до утреннего приема лекарств. Следовательно, при однократном приеме в сутки достаточный противоишемический эффект в течение всех суток будет сохраняться только на фоне приема препаратов длительного (24-часового) действия: бисопролол, карведилол, метопролол CR, небиволол. Вместе с тем возможность однократного приема лекарственного препарата в течение суток существенно повышает вероятность его регулярного приема, т.е. приверженность пациентов лечению. Как показали результаты нагрузочных тестов, противоишемический и ангиангинальный эффекты бисопролола отмечались как через 3, так и через 24 часа после приема препарата [6]. На фоне терапии бисопрололом отмечалось уменьшение частоты приступов стенокардии на 89%, а у 56% больных приступы стенокардии на фоне лечения прекратились [7]. Бисопролол также существенно уменьшал количество и продолжительность эпизодов ишемии миокарда по данным 48-часового амбулаторного мониторирования ЭКГ. По данным исследования TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study), количество эпизодов транзиторной ишемии в течение 48 часов уменьшилось в группе бисопролола с 8,1±0,56 до 3,2±0,41, тогда как в группе пациентов, принимавших ретардную форму нифедипина - с 8,3±0,5 до 5,9±0,43 (p<0,001) [2]. У 52% больных на фоне лечения бисопрололом эпизоды транзиторной ишемии были полностью устранены. При последующем наблюдении за пациентами, участвовавшими в исследовании ТIBBS, было установлено, что среди больных, у которых на фоне лечения сохранялись эпизоды транзиторной ишемии миокарда, риск развития сердечно-сосудистых осложнений в течение года был существенно выше, чем у больных, у которых эпизодов ишемии на фоне лечения не обнаруживалось: 32,3% против 17,5% (p<0,01). Данное обстоятельство, по-видимому, во многом объясняет и то, что спустя год в группе больных, получавших бисопролол, число случаев инфаркта миокарда и внезапной смерти оказалось в 1,5 раза меньше, чем у больных, принимавших ретардную форму нифедипина: 22,1% против 33,1% (p<0,05) [3]. Согласно существующим на сегодняшний день рекомендациям у больных со стабильной стенокардией без инфаркта миокарда в анамнезе в качестве начальной терапи могут применяться как b-блокаторы, так и антагонисты кальция, поскольку результаты большинства крупных клинических испытаний не обнаружили существенных преимуществ b-блокаторов перед антагонистами кальция по влиянию на риск развития сердечно-сосудистых осложенений у больных без предшествующего инфаркта миокарда. Однако в ряде случаев b-блокаторам рекомендуется отдавать предпочтение: при наджелудочковых тахиаритмиях, желудочковых нарушениях ритма сердца, дисфункции левого желудочка, при стенозе аортального и митрального клапанов (с осторожностью), гипертиреозе [1]. Антагонисты кальция предпочтительны при сопутствующих бронхообструктивных заболеваниях (бронхиальная астма, тяжелый бронхит), заболеваниях периферических артерий (синдром Рейно, перемежающаяся хромота), недостаточности клапанов сердца. При легкой и умеренной степени бронхиальной обструкции допускается назначение небольших доз бисопролола под контролем переносимости и показателей функции внешнего дыхания [14]. Иной является ситуация у больных, перенесших инфаркт миокарда. В этом случае рекомендуется назначение b-блокаторов всем пациентам при отсутствии противопоказаний. Влияние терапии b-блокаторами на прогноз у больных со стенокардией Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов 2006 г. [8] основными направлениями терапии, доказанно улучшающими прогноз у больных со стенокардией, являются (рис. 1): • Антитромбоцитарные препараты: - ацетилсалициловая кислота 75 мг - всем больным при отсутствии противопоказаний (активное желудочно-кишечное кровотечение, аллергия или непереносимость ацетилсалициловой кислоты) - уровень доказательств А; - клопидогрел - больным со стабильной стенокардией, которые не могут принимать ацетилсалициловую кислоту (при аллергии к ацетилсалициловой кислоте) - уровень доказательств В; • Гиполипидемическая терапия препаратами из группы статинов (всем больным с установленным диагнозом ИБС) - уровень доказательств А; • b-блокаторы - у больных, перенесших инфаркт миокарда, или при наличии сердечной недостаточности - уровень доказательств А; • ингибиторы АПФ: - при наличии артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка, сахарного диабета - уровень доказательств А; - всем пациентам со стенокардией и установленным диагнозом ИБС - уровень доказательств В. Примечание: Уровень доказательств А - данные получены в нескольких крупных рандомизированных исследованиях или при мета-анализе; уровень доказательств В - результаты получены в единичных рандомизированных исследованиях или крупных нерандомизированных исследованиях. При внутривенном введении b-блокаторов в ранние сроки развития инфаркта миокарда наблюдалось уменьшение размеров очага некроза [9], уже в течение первых двух суток отмечалось снижение числа летальных исходов на 25%, рецидивов инфаркта миокарда в течение периода госпитализации - на 19% [10]. Согласно существующим на сегодняшний день рекомендациям, внутривенное введение b-блокаторов обосновано при артериальной гипертонии, тахикардии (при отсутствии сердечной недостаточности), болевом синдроме, устойчивом к внутривенному введению опиоидных анальгетиков. У большинства пациентов достаточно назначения b-блокаторов внутрь [11]. Результаты нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых исследований доказали, что в постинфарктом периоде длительная терапия b-блокаторами уменьшает риск повторного инфаркта миокарда, внезапной смерти и общую смертность (табл. 1). По данным мета-анализа 31 рандомизированного исследования, применение b-блокаторов у больных, перенесших инфаркт миокарда, приводит к уменьшению риска смерти на 23%. По некоторым данным, влияние b-блокаторов на прогноз у больных с дисфункцией левого желудочка, развившейся после инфаркта миокарда, может быть несколько больше, чем у больных с нормальной фракцией выброса. Так, в Гётеборгском исследовании внутривенное введение метопролола в остром периоде инфаркта миокарда с последующим приемом препарата в таблетированной форме в течение 3 месяцев приводило к уменьшению числа летальных исходов у всех пациентов на 36%, а в подгруппе больных с дисфункцией левого желудочка - на 50% [12]. По данным Carvedilol Heart Attack Pilot Study (CHAPS), лечение карведилолом, начатое в остром периоде инфаркта миокарда, приводило к уменьшению процессов ремоделирования миокарда у больных с дисфункцией левого желудочка: значения конечно-систолического и конечно-диастолического объемов левого желудочка и нарушения сократимости в группе больных, принимавших карведилол, были значимо меньше, чем в группе плацебо, как на момент выписки из стационара, так и через 3 месяца наблюдения [13]. Влияние b-блокаторов на риск внезапной смерти оценивалось более чем в 50 рандомизированных исследованиях, включавших более 55 тысяч пациентов. Установлено, что снижение относительного риска внезапной смерти на фоне терапии b-блокаторами составляет от 30 до 50%, т.е. больше чем для любого другого класса препаратов. В новых рекомендациях по лечению больных стабильной стенокардией Европейского общества кардиологов 2006 г. [8] b-блокаторы сохранили позиции препаратов первого выбора в лечении больных со стенокардией напряжения (рис. 1). Основные фармакокинетические свойства b-блокаторов и выбор препарата для лечения больного с ИБС Препараты, составляющие группу b-блокаторов, различаются по целому ряду свойств. b-блокаторы разделяют на: • неселективные (блокируют b1 и b2-адренорецепторы) - пропранолол, надолол, соталол, тимолол; • кардиоселективные (в терапевтических дозах блокируют только b1-адренорецепторы) - атенолол, метопролол, бетаксолол, бисопролол; • b-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью - пиндолол, ацебутолол, окспренолол; • b-блокаторы с вазодилатирующими свойствами - лабеталол, карведилол, небиволол. Важнейшей характеристикой b-блокаторов является степень их кардиоселективности. Селективные b-блокаторы в большей степени избирательно действуют на b1-рецепторы. Кардиоселективность к b1-рецепторам позволяет избежать ряда существенных побочных эффектов: бронхоспастических реакций, развития гипогликемии у больных с сопутствующим инсулинзависимым сахарным диабетом (СД). Эти препараты в меньшей степени способствуют повышению тонуса периферических артерий, тогда как при применении неселективных b-блокаторов облегчается вазоконстрикторный эффект адреналина, опосредуемый через a-адренорецепторы, так как в этих условиях заблокированы вазодилатирующие эффекты катехоламинов, опосредуемые через b2-адренорецепторы. Различные b-блокаторы обладают разной степенью кардиоселективности. Степень кардиоселективности (влияние на b2/b1-рецепторы) равна у метопролола - 1:20, у атенолола - 1:35, у бисопролола - 1:75. У неселективного пропранолола индекс кардиоселективности равен 1,8:1 [Wellstein и соавт., 1986, 1987]. Кардиоселективность b-блокаторов снижается или полностью исчезает при назначении высоких доз препаратов (табл. 2). Кардиоселективные b-блокаторы имеют преимущества при назначении больным с бронхообструктивными заболеваниями и заболеваниями периферических сосудов. Так, благодаря высокой кардиоселективности назначение бисопролола больным хроническим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой не сопровождалось увеличением сопротивления дыхательных путей. В то же время в группах получавших атенолол и метопролол наблюдалось достоверное снижение пиковой объемной скорости выдоха. У больных СД через 2 часа после приема бисопролола не наблюдалось изменения уровня глюкозы крови, тогда как после приема метопролола и атенолола уровень глюкозы достоверно снижался [14]. Кардиоселектив