Новые аспекты фармакотерапии идиопатических воспалительных миопатий (обзор литературы)

Антелава О.А., Соловьев С.К., Хитров А.Н., Насонов Е.Л. Идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ) – группа аутоиммунных ревматических заболеваний, которые могут встречаться как виде самостоятельных нозологических форм, так в качестве синдромов при различных аутоиммунных заболеваниях, в первую очередь ревматических. Наиболее частыми формами ИВМ являются полимиозит (ПМ), дерматомиозит (ДМ) и миозит с включениями [1,2]. В основе патогенеза ИВМ лежит аутоиммунное поражение мышц, которое имеет свои особенности при ПМ и ДМ. При ПМ в клеточном инфильтрате преобладают CD8+ Т–лимфоциты и макрофаги, а при ДМ CD4+ Т–лимфоциты. Развитие ИВМ может сопровождаться синтезом широкого спектра аутоантител, которые получили название миозит–специфических [3]. Ведущим клиническим признаком ПМ/ДМ является поражение скелетной мускулатуры, проявляющееся слабостью мышц плечевого и тазового пояса, проксимальных отделов верхних и нижних конечностей, мышц шеи и спины и др. [4]. Основными признаками поражения кожи при ДМ являются: эритематозная сыпь на лице («бабочка»), на лбу, на волосистой части головы, на груди (в зоне «декольте») и на плечах («шаль»), параорбитальный гелиотропный отек, шелушащаяся эритема на коже тыльной поверхности пястно–фаланговых, проксимальных межфаланговых, локтевых и коленных суставов (эритема Готтрона), фотосенсибилизация. Наряду с этим у многих больных наблюдается развитие таких системных проявлений, как феномен Рейно, ревматоидноподобный полиартрит, плотный отек кистей, склеродактилия, рука «механика» и гипотония пищевода, что сближает ПМ/ДМ с другими системными заболеваниями соединительной ткани [1,3,4]. У значительного числа больных ИВМ (от 20 до 55%) отмечается развитие дыхательной недостаточности, которая способствует ограничению двигательной активности пациента и обусловлена как сопутствующим интерстициальным поражением легких, так и слабостью дыхательной мускулатуры [5]. Основным лабораторным параметром, характеризующим выраженность мышечного повреждения, являются креатинфосфокиназа (КФК) в сыворотке крови, выраженность спонтанной активности при игольчатой электромиографии и выраженность некроза и лимфогистиоцитарной инфильтрации в мышечном биоптате [6,7]. Лечение ПМ/ДМ в значительной степени остается эмпирическим, поскольку в настоящее время известно лишь небольшое количество контролируемых исследований, позволяющих определить доказательный подход к терапии [1,4,8], которая обычно состоит из сочетания глюкокортикоидов (ГК) и иммуносупрессивной терапии. В настоящее время ГК (преднизолон, метилпреднизолон) остаются единственной группой препаратов с доказанным терапевтическим эффектом. Полный или частичный «ответ» на применение ГК в адекватной дозе удается достичь у 75–90% больных ИВМ [1,4,9,10], причем чем раньше начато лечение, тем лучше его результаты. ГК назначаются в дозе не менее 1 мг/кг/сут., до достижения стойкой тенденции к нарастанию мышечной силы и нормализации уровня КФК. Следует заметить, что улучшение состояния больных ПМ/ДМ наблюдается не так быстро, как при других системных заболеваниях соединительной ткани – в среднем через 2–4 месяца. Полагают, что отсутствие хотя бы минимальной клинико–лабораторной динамики на фоне преднизолона 1 мг/кг/сут. в течение 4–х недель является основанием для увеличения дозы препарата (по 0,25 мг/кг, максимально до 2,0 мг/кг). Снижение дозы осуществляется по 5,0–2,5–1,75 мг/нед. (или в 10–14 дней), под контролем клиничко–лабораторной картины болезни, до минимальной поддерживающей дозы, величина которой индивидуальна у каждого больного [1,4,9]. Однако у многих больных ИВМ монотерапия ГК может быть недостаточно эффективной и для достижения приемлемого уровня функциональной активности пациентов приходится использовать высокие (более 20 мг/сут.) поддерживающие дозы ГК. По нашим наблюдениям и данным литературы [10], недостаточный эффект ГК чаще наблюдается в следующих случаях: у пациентов с ПМ (по сравнению с ДМ); при позднем назначении ГК–терапии; при выборе неадекватной начальной дозы ГК и чрезмерно быстром ее снижении; наличие особых имунологических субтипов заболевания, изначально резистентных к ГК. Ведение таких больных представляет большую терапевтическую проблему и диктует необходимость поиска подходов к преодолению ГК–резистентности. Препаратами «второго ряда» при лечении ПМ/ДМ принято считать такие широко известные иммуносупрессивные препараты, как метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид, хлорбутин [1,9]. Обычно их назначают при резистентности к ГК или при наличии сопутствующих заболеваний и побочных эффектов ГК, ограничивающих адекватную ГК–терапию. Кроме того, раннее назначение иммуносупрессантов целесообразно в случае принадлежности пациентов к определенным клинико–иммунологическим субтипам, особенностью которых является «плохой» ответ на ГК (например, при выявлении таких миозит–специфических антител, как анти–Jo–1, или анти–SRP (protein of the signal recognition particle)), или миозит с включениями [1,3]. К сожалению, традиционные иммунносупрессивные препараты также эффективны далеко не у всех больных и могут приводить к тяжелым побочным эффектам [11], что диктует необходимость поиска новых подходов к фармакотерапии ИВМ. Одним из перспективных направлений фармакотерапии ПМ/ДМ является применение циклоспорина А. Назначение циклоспорина рекомендуется в начальной дозе 5,0 мг/кг/сут., с последующим ее титрованием (под контролем переносимости). Поддерживающая доза в среднем составляет 2,0–2,5 мг/кг/сут. [12,13]. Так, Qushmag с соавт. [14] представили наблюдения 6 пациентов с ПМ/ДМ, рефрактерных к метотрексату, азатиоприну, циклофосфамиду и даже внутривенному иммуноголобулину, у которых на фоне лечения циклоспорином А (в средней дозе 3,5 мг/кг/сут.), наблюдалось нарастание мышечной силы проксимальных отделов конечностей, что позволило снизить дозу ГК в среднем на 75%. При ретроспективном анализе собственных данных о применении циклоспорина А авторы отмечают нарастание мышечной силы у 83% больных. Основными побочными эффектами были обратимое (при оптимизации дозы циклоспорина А) повышение уровня сывороточного креатинина (у 18% пациентов) и артериальная гипертензия (у 8% больных). Накапливается опыт применения такролимуса (FK–506, Фуджимицин) – макролидного антибиотика, продуцируемого грибками Streptomyces tsukubaensis, который сходен по иммуномодулирующим эффектам с циклоспорином А. Oddis [15] применили препарат (в течение года) у 5–и больных, резистентных к ГК и комбинированной цитостатической террарии. На фоне терапии отмечена положительная динамика основных параметров активности болезни (нарастание мышечной силы, нормализация КФК), что позволило снизить поддерживающую дозу ГК. В другом исследовании [16] такролимус (в дозе 0,075 мг/кг/сут., за два приема) был применен у 9 больных с рефрактерным ПМ. У 8–и больных (из них 5 пациентов с антителами к Jo–1 и 2 – с антителами к SRP) отмечена нормализация мышечной силы и снижение уровня КФК (в среднем, с 3114 до 87 Ед/л). Кроме того, у 3 из 5 больных с ИЗЛ наблюдалось улучшение легочной функции. Сходные данные, свидетельствующие об эффективности такролимуса не только в отношении миопатии, но ИЗЛ, получены другими авторами. Wilkes M.R. и соавт. [17] применили такролимус у 13 больных ИВМ с антисинтетазным синдромом и ИЗЛ. На фоне лечения у всех пациентов отмечено улучшение функции легких (дыхательные объемы, диффузионной способности), а также мышечных индексов и уровня КФК (у 10 пациентов), а также возможность снижения дозы ГК. При этом нарастания частоты побочных эффектов не отмечено. Имеются указания об эффективности местного применения такролимуса для лечения поражения кожи при ДМ [18]. В последнее время появляются данные об успешном применении при ПМ/ДМ нового цитостатического препарата – микофенолата мофетила [19–22]. Авторы отмечают положительную динамику кожных изменений у 4–х больных с ДМ на фоне терапии микофенолатом в течение 6–20 месяцев [20]. Описано также применение микофенолата у больного с полимиозитом в сочетании с серонегативным спондилоартритом на фоне язвенного колита, когда применение традиционных иммуносупрессивных методов было неэффективно. На фоне терапии в течение 6 месяцев отмечалось значительное нарастание мышечной силы и улучшение показателей игольчатой электромиографии, что позволило постепенно отменить препарат [21]. Majithia с соавт. [22] применили микофенолата мофетил у 7 женщин, у 3 из которых был ПМ и 4 – ДМ. Доза ГК варьировала от 20 до 60 мг/сут. и не могла быть снижена в связи с риском обострения. Терапия традиционными иммуносупрессивными препаратами была либо неэффективна, либо приводила к тяжелым побочным эффектам, требующим ее прекращения. Начальная доза микофенолата составляла 500 мг 2 раза в сутки с последующим титрованием до 1,0 г х 2 раза в сутки; терапия проводилась в течение 12–36 мес. На фоне лечения у 6 пациентов отмечена положительная динамика как кожных изменений, так мышечной силы, снижение КФК. Появилась возможность снижения дозы ГК без развития обострения. Переносимость микофенолата была хорошей в течение всего периода лечения. Только у одной пациентки лечение оказалось неэффективным. Полученные данные свидетельствуют о возможном перспективном применении микофенолата для лечения резистентных к стандартной терапии форм ИВМ. Важное направление фармакотерапии ИВМ – применение внутривенного иммуноглобулина (ВИГ). В 1993 году Dalakas с соавт. [23] проведено двойное слепое плацебо–контролируемое эффект ВИГ исследование, включавшее 15 больных (длительность болезни от 2 до 6 лет) со стероид–резистентным ДМ. Первая группа в течение 3–х месяцев получала ежемесячные инъекции ВИГ в дозе 2,0 г/кг/мес., вторая – плацебо. В следующую фазу исследования препараты, получаемые пациентами, менялись. Клинический «ответ» оценивался по мышечной силе, кожным изменениям, уровню КФК и данным морфологического исследования мышцы. Из 8 больных, получавших ВИГ в первую фазу исследования, у 5 отмечено выраженное улучшение по оцениваемым параметрам, у 2–х – умеренное и у 1 пациента существенной динамики не наблюдалось. Из 7 пациентов, получавших плацебо, у 3–х наблюдалось ухудшение, состояние 2–х больных не изменилось, 2 пациента отмечали незначительное улучшение. Во вторую фазу исследования из 8 больных, получавших ВИГ, только 4 перешли на плацебо, при этом отмечалась либо отрицательная динамика, либо отсутствие каких–либо изменений. Состояние других 4–х больных, вышедших из исследования, через 3 месяца ухудшилось, возвратившись на уровень до начала исследования. Клинически заметное нарастание мышечной силы пациенты отмечали через 15 дней после первой инфузии; более отчетливое – после второй инфузии и явное – только после третьей инфузии внутривенного иммуноглобулина. Переносимость препарата была хорошей – лучше, чем у иммуносупрессивных препаратов. Таким образом, у больных, получавших ВИГ, наблюдалась положительная динамика кожно–мышечных проявлений, уровня КФК и морфологических характеристик (исчезновение мембранолитического атакующего комплекса в капиллярах и на некротизированных мышечных волокнах, восстановление капиллярной сети и уменьшение лимфоцитарных инфильтратов, снижение экспрессий HLA I класса и увеличение размеров мышечных волокон), что доказывает его эффективность. Тем не менее, авторы обращают внимание на кратковременную эффективность ВИГ (в среднем около 6 недель), что требует проведения повторных инфузий. В то же время в двух контролируемых исследованиях при миозите с включениями их эффективность не показана [24]. В последние годы для лечения ИВМ все чаще применяются ингибиторы фактора некроза опухоли–a (ФНО–a). Efthimiou P. c соавт. [25] проведено ретроспективное исследование по оценке лечения ингибиторами ФНО–a 8 больных ПМ/ДМ, рефрактерных к ГК и иммуносупрессантам (метотрексату, азатиоприну, микофенолату и лефлуномиду), из них 6 человек получали этанерсепт, 1 – инфликсимаб и 1 – оба препарата последовательно. В результате исследования у 6 больных наблюдался положительный эффект в виде нарастания мыше