Место производных дигидропиридина в лечении заболеваний сердечно–сосудистой системы (современное состояние проблемы)

Добровольский А.В. Производные дигидропиридина активно применяются в терапии сердечно-сосудистых заболеваний в течение более чем 35 лет1. Фармакологические свойства этих препаратов хорошо известны любому практикующему кардиологу и вряд ли заслуживают подробного описания. Свидетельством популярности рассматриваемых блокаторов кальциевых каналов (БКК) является неуклонный рост числа публикаций, освещающих различные аспекты применения этих лекарственных средств в терапии гипертонической болезни и ишемической болезни сердца (ИБС)2, а также создание новых дигидропиридиновых антагонистов кальция3. Настоя-щая публикация призвана дать краткий обзор результатов исследований по данной проблеме, опубликованных в течение последних 10 лет (с подробным рассмотрением наиболее крупных рандомизированных многоцентровых контролируемых клинических испытаний), и на основании этого обзора - изложить практические рекомендации по применению антагонистов кальция при артериальной гипертонии и ИБС. Применение дигидропиридиновых БКК при артериальной гипертонии К настоящему времени проведены десятки разнородных клинических испытаний, посвященных использованию дигидропиридиновых антагонистов кальция в лечении гипертонической болезни. Было изучено влияние указанных БКК как на суррогатные конечные точки (снижение АД, регрессия гипертрофии ЛЖ, динамика протеинурии и т.д.), так и на «жесткие» исходы (общая смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, частота развития сердечно-сосудистых событий [нарушения мозгового кровообращения, инфаркты миокарда, коронарная реваскуляризация]). В некоторых наиболее ранних исследованиях антагонисты кальция сравнивались с плацебо, однако подавляющее большинство публикаций посвящены сопоставлению дигидропиридиновых БКК с препаратами других групп. При этом предметом изучения являлось не только сравнение антагонистов кальция с иными гипотензивными средствами, но и эффект их совместного использования в терапии артериальной гипертонии. Ниже будут последовательно представлены результаты клинических испытаний, посвященных различным аспектам применения дигидропиридиновых БКК у пациентов с гипертонической болезнью. Дигидропиридиновые БКК и плацебо В большинстве проведенных до настоящего времени исследований анализируется влияние краткосрочной (сроки наблюдения в большинстве публикаций составляли от 6 до 24 недель) терапии производными дигидропиридина на такие суррогатные исходы лечения артериальной гипертонии, как систолическое и диастолическое ар-те-риальное давление, а также левожелудочковая ги-пер-трофия. Выполненные разными авторами ме-та-ана-лизы та-ких исследований показали, что дигидропиридиновые БКК, используемые в виде монотерапии, снижают артериальное давление более эффективно, чем плацебо [13-15]. Влияние дигидропиридиновых антагонистов кальция на «жесткие» клинические исходы артериальной гипертонии (общая смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, частота развития сердечно-сосудистых событий) было изучено лишь в нескольких контролируемых клинических испытаниях. Так, в исследовании STONE (Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly) было установлено, что у пожилых людей (возраст 60-79 лет), длительное время получавших терапию пролонгированным нифедипином, сердечно-сосудистые события (главным образом инсульты) наблюдались на 60% реже, чем при приеме плацебо [16]. Это было первое исследование, продемонстрировавшее снижение частоты ин-суль-тов при лечении антагонистами кальция. Сходные ре-зультаты были получены в контролируемых исследованиях SYST-Eur (The Systolic Hypertension in Europe Trial) [17] и SYST-China (Systolic Hypertension in China Trial) [18] при сопоставлении ни-трендипина и плацебо. Объеди-не-ние результатов трех указанных исследований продемонстрировало клинически значимое и статистически достоверное снижение общей смертности (в среднем на 24%, р=0,005), смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (-28%, р=0,013) и частоты развития нарушений мозгового кровообращения (-42%, р<0,001) на фоне приема дигидропиридиновых БКК по сравнению с плацебо. Дигидропиридиновые БКК и диуретики В краткосрочных сравнительных исследованиях была продемонстрирована одинаковая гипотензивная эффективность тиазидных диуретиков (гидрохлоротиазид, бендрофлюметиазид), с одной стороны, и дигидропиридиновых антагонистов кальция амлодипина [20-22], фелодипина [23,24], нифедипина [Jueng C., Halperin A.K., Hashimoto F., Callender K. Nifedipine GITS and hydrochlorothiazide in essential hypertension. J. Clin. Hypertens. 1987 Dec;3(4):695-703], с другой. В 12-не-дель-ном двойном слепом плацебо-контро-лируе-мом исследовании X-CELLENT (NatriliX SR versus CandEsartan and amlodipine in the reduction of systoLic blood prEssure in hyperteNsive patienTs study) было продемонстрировано сопоставимое воздействие амлодипина и индапамида SR на артериальное давление [25,26]. Что касается «суррогатных» исходов артериальной гипертонии, то мета-анализ 39 краткосрочных (средняя длительность 25 недель) рандомизированных клинических испытаний показал, что дигидропиридиновые БКК по своему влиянию на левожелудочковую гипертрофию превосходят диуретики [27]. Частота возникновения различных «жестких» конеч-ных точек на фоне монотерапии дигидропиридиновыми антагонистами кальция и диуретиками была изучена в целом ряде клинических испытаний. Так, в исследовании INSIGHT (Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) сопоставлялась эффективность нифедипина в виде капсул с замедленным высвобождением и мочегонных препаратов (гидрохлортиазид/амилорид) при умеренной и высокой (АД более 150 и 95 мм рт.ст.) артериальной гипертонии в сочетании с, по меньшей мере, одним дополнительным кардиоваскулярным фактором риска [28]. Снижение повышенного АД уменьшает риск развития фатальных и нефатальных сердечно-сосу-дистых осложнений, причем АК, по данным INSIGHT в этом плане не уступают препаратам сравнения, считающихся стандартными - диуретикам и b-блокаторам. Нифедипин ГИТС был не только эффективен в профилактике сосудистых осложнений, но и хорошо переносился, а вследствие благоприятного метаболического действия у леченых нифедипином больных значительно меньше была вероятность развития новых случаев сахарного диабета (4,3% против 5,6% в группе диуретика) на протяжении исследования. В 2002 г. было завершено исследование ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) [29], целью которого являлось сравнение дигидропиридинового БКК амлодипина и ингибитора АПФ лизиноприла с тиазидным диуретиком хлорталидоном в плане первичной профилактики ишемической болезни сердца и других сердечно-сосудистых за-бо-леваний. В исследование были включены 33357 пациентов с артериальной гипертонией и, по меньшей мере, одним фактором риска ИБС. Участникам исследования случайным образом назначался один из трех вариантов лечения: 1) хлорталидон в дозе 12,5-25 мг/сут. (n=15255); 2) амлодипин в дозе 2,5-10 мг/сут. (n=9048) или 3) лизиноприл в дозе 10-40 мг/сут. (n=9054). Пер-вич-ной конеч-ной точкой считалась общая смертность от ишемической болезни сердца + несмертельный ин-фаркт миокарда. Вторичными конечными точками являлись общая смертность, нарушение мозгового кровообращения, ИБС (определенная как первичная конечная точка + коронар-ная реваскуляризация + стенокардия, по-требовавшая госпитализации) и сердечно-сосу-ди-стые заболевания (ИБС + инсульт + стенокардия напряжения, не потребовавшая госпитализации + сердечная недостаточность + поражение периферических артерий). Срок наблюдения составил от 4 до 8 лет (в среднем 4,9 лет). По данным ALLHAT, амлодипин наиболее эффективно снижал риск общей смертности, частоту возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений. Кроме того, амлодипин превосходил лизиноприл по предупреждению заболеваний периферических сосудов и инсультов. Совместное применение дигидропиридиновых БКК и диуретиков было изучено в ряде краткосрочных исследований. При этом было показано, что добавление мочегонных потенцирует гипотензивный эффект таких антагонистов кальция, как амлодипин [31], нифедипин [32] и лацидипин [33]. Изучению влияния комбинированной терапии дигидропиридиновыми БКК и мочегонными на жесткие ко-неч-ные точки было посвящено недавно завершенное про-спективное клиническое испытание FEVER (Felodipine Event Reduction). В исследование были включены 9800 жителей Китая в возрасте 50-79 лет, у которых на фоне терапии гидрохлородиазидом в дозе 12,5 мг/сут. в течение 6 недель сохранялся повышенный уровень сис-то-лического (140-180 мм рт.ст.) или диастолического (90-100 мм рт.ст.) артериального давления. Вклю-чен-ным в исследование больным случайным образом на-зна-чались низкие дозы фелодипина (в виде таблеток с за-медленным высвобождением) или плацебо; длительность наблюдения составляла в среднем 40 месяцев. В ре-зультате исследования было установлено, что на фоне комбинированной терапии фелодипином и ги-дро-хлортиазидом по сравнению с монотерапией указанным диуретиком на 27% (р=0,001) реже регистрировалась первичная конечная точка (смертельный и несмертельный инсульт), а также вторичные конечные точ-ки (все сердечно-сосудистые события, общая смерт-ность, коро-нар-ные события, хроническая сердечная недостаточность, смертность от сердечно-сосуди-стых заболевания и злокачественные новообразования) [34]. Дигидропиридиновые БКК и b-адреноблокаторы В целом ряде сравнительных исследований была продемонстрирована сопоставимая гипотензивная эф-фек-тивность монотерапии различными дигидропиридиновыми антагонистами кальция (амлодипин и др.) [35-40]. Выполненный R.E. Schmieder с соавт. мета-ана-лиз краткосрочных контролируемых исследований показал, что применение БКК приводит к более значительному регрессу гипертрофии левого желудочка, чем терапия ?-адреноблокаторами [27]. Однако эти данные не получили подтверждения в более продолжительных клинических испытаниях. Установлено, что степень уменьшения ГЛЖ на фоне амлодипина по данным исследования TOMHS (902 больных мягкой АГ) сопоставима с таковой на фоне ?-блокаторов (ацебутолол), ингибиторов АПФ (эналаприл) и ?-адреноблокаторов (доксазозин). Средний период наблюдения в данном исследовании составил 4,4 года. Кроме того, эта работа продемонстрировала хорошую переносимость и безопасность терапии амлодипином у рассматриваемой категории больных [41]. В других испытаниях сопоставимое уменьшение левожелудочковой гипертрофии отмечалось при применении лацидипина и атенолола [42], а также фелодипина и метопролола [43]. В клиническом испытании ELSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis) изучалось влияние лацидипина в дозе 4-6 мг/сут. и атенолола в дозе 50-100 мг/сут. на клиническое течение заболевания и прогрессирование атеросклероза сонных артерий у 2334 пациентов в возрасте 45-75 лет с мягкой и умеренной артериальной ги-пер-тонией. При анализе результатов исследования не было выявлено достоверных различий по частоте возникновения сердечно-сосудистых событий в группах больных, получавших атенолол и лацидипин. В то же вре-мя отмечена тенденция к уменьшению риска инсульта, коронарных событий и смертности на фоне приема лацидипина [38], а также достоверно более частое возникновение метаболического синдрома у пациентов, принимавших атенолол [44]. Интересные результаты были получены в клини-че-ском ис-пытании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure Lowering Arm) [45]. Целью этого исследования была проверка гипотезы, что при одинаковом снижении артериального давления «новые» гипотензивные препараты (антагонисты кальция и ингибиторы АПФ) обладают преимуществами перед «классическими» b-адреноблокаторами и диуретиками. В исследование были включены 19257 пациентов в возрасте 40-79 лет, страдавших артериальной гипертонией и имевших не менее трех других кардиоваскулярных факторов риска. Пациентам случайным образом назначались амлодипин в дозе 5-10 мг/сут., к которому при необходимости добавляли периндоприл в дозе 4-8 мг/сут. (терапия на основе амлодипина, n=9639), или ж