Критерии выбора системного антимикотика

Белоусова Т.А., Горячкина М.В. Широкое распространенность дерматофитий, поражающих, по экспертным оценкам, не менее 10% населения земли, определяют большой интерес как со стороны врачей, так и пациентов к противогрибковым препаратам. В настоящее время антимикотики представляют одну из самых многочисленных групп дерматологических препаратов – свыше 100 наименований и более 20 лекарственных форм [5]. До середины ХХ века дерматологическая практика располагала только наружными антимикотиками для лечения грибковых эаболеваний. Появление в середине ХХ века первого системного антимикотика – гризеофульвина значительно повысило эффективность лечения дерматофитий. В связи с этим акцент в лечении микозов постепенно стал смещаться в сторону системной химиотерапии, особенно в случаях онихо– и пиломикозов. При этом наружное лечение оставалось основным базовым методом терапии при всех видах грибковой патологии. Вторая половина прошлого столетия ознаменовалась созданием новых классов системных и местных антифунгальных средств, существенным образом расширивших выбор антимикотиков и их лекарственных форм в виде аэрозолей, лаков, гелей и шампуней. Системные антимикотики 2–го поколения – производные имидазола внесли значительный вклад в терапию дерматофитий, а также кандидозов и глубоких микозов. Однако разнообразные побочные эффекты, выраженная гепатотоксичность, плохая совместимость с рядом фармакопрепаратов привели к быстрому охлаждению врачей и пациентов к системному использованию этих антимикотиков, в то время как местные формы имидазолов с успехом используются и по сей день. Подлинной революцией в системной терапии микозов стало внедрение в широкую дерматологическую практику противогрибковых средств 3–го поколения – триазолов (итраконазол, флукаконазол) и тербинафина. Эти препараты позволили эффективно и безопасно излечивать дерматомикозы, в том числе и онихомикозы, а также профилактировать их развитие. Разработка прогрессивных схем лечения способствовала значительному сокращению сроков терапии и привела к широкому использованию современных антимикотиков в дерматологической практике. Только благодаря внедрению этих лекарственных средств в настоящее время основой терапии дерматофитий ногтей стала системная терапия, которая активно сочетается и дополняется местными антимикотиками [5,7]. Количество антигрибковых препаратов, использующихся в современной лечебной практике, постоянно пополняется. Сейчас оно включает 10 системных и десятки местных препаратов. На фармацевтическом рынке постоянно происходит обновление ассортимента противогрибковых средств, главным образом за счет появления новых аналогов имеющихся антимикотиков и новых лекарственных форм. Значительно реже появляются препараты с новым действующим началом. В то же время старые препараты, в частности, гризеофульвин, ундециленовая кислота в связи с прекращением их производства уходят из клинической практики [4]. Онихомикоз – составляет примерно 50% от всей патологии ногтей. В США, по данным ряда исследований, около 13% населения страдает онихомикозом стоп. Изучение эпидемиологии дерматофитии, проведенного отечественными дерматологами на базе Медицинского центра УДП РФ показало, что доля онихомикоза составляет 77,75% среди всех случаев дерматофитии. Дерматофития ногтей (преимущественно на стопах) регистрировалась более чем в 3 раза чаще, чем дерматофитии других локализаций, взятых вместе. Инфекция имеет тенденцию к медленному прогрессированию. В среднем длительность заболевания до активного обращения за врачебной помощью составляет более 10 лет. Постепенно инфекционный процесс захватывает все большее количество ногтевых пластинок, распространяется на другие участки кожи и не имеет тенденции к спонтанному регрессу. Больные с онихомикозом, являясь постоянным резервуаром инфекции, представляют опасность для заражения окружающих, и прежде всего для своего ближайшего домашнего круга. Эпидемиологические исследования, проведенные в России, показали, что внутрисемейное инфицирование явилось причиной заболевания у 25% больных микозом стоп. При этом выявлено, что наиболее уязвимыми категориями, подверженными заражению грибковой инфекцией, являются пациенты с диабетом, иммуноскомпроментированные и пожилые [13,20]. Исследованиями американских дерматологов установлено, что распространенность онихомикоза среди больных с диабетом составляет от 26 до 33%. Микотическая инфекция у больных диабетом встречается в 2,8 раза чаще, чем у людей того же возраста и пола, не страдающих этой эндокринопатией. Онихомикоз у диабетиков характеризуется дистально–латеральной подногтевой формой и в 3 раза чаще поражает мужчин, чем женщин того же возраста. Онихомикоз нередко является одной из причин развития вторичной бактериальной инфекции у этих больных. Постоянная травматизация ногтевого ложа утолщенной и деформированной ногтевой пластинкой и перионихия приводит к эрозированию и ульцерации мягких тканей, создавая постоянные «входные ворота» для микробного инфицирования. Поэтому как можно более раннее выявление и лечение грибковой инфекции у больных диабетом является залогом профилактики таких серьезных проблем, как целлюлит или некроз с возможным развитием гангрены и необходимости последующей ампутации конечности [10,19]. Онихомикоз является одной из наиболее частых инфекций у больных, получающих иммуносупрессивную терапию по поводу онкологических, гематологических, ревматологических и иммунных заболеваний, а также после трасплантации органов и спинного мозга. По данным мировых исследований, распространенность грибковой инфекции ногтей у ВИЧ–инфицированных составляет от 11 до 67% и является одной из наиболее ранних грибковых инфекций, выявляемых у этой группы больных. Инфекционный процесс начинается, как проксимальный белый подногтевой онихомикоз, и быстро распространяется на ногтевые пластинки кистей и стоп. Нелеченный онихомикоз приводит к системному инфицированию и отсутствию терапевтического эффекта на антифунгальную терапию [11,21]. Представленность онихомикоза в возрастной группе старше 70 лет составляет около 50% и увеличивается с возрастом. У этой категории больных выявляются наиболее деформированные и измененные инфекционным процессом ногтевые пластинки (тотальный гипертрофический или атрофический вариант онихомикоза). При этом инфекция выявляется не только на стопах, но в 25% случаев и на кистях (фото 1,2). Клинические проявления онихомикоза у этой категории больных характеризуются множественным поражением ногтевых пластинок и выраженными патологическими изменениями их строения и функции. Дистрофические и утолщенные ногти причиняют больным выраженные функциональные и эстетические неудобства, являются причиной болевых ощущений при ношении обуви и затрудняют уход за ногтевыми пластинками [1,14]. В рамках крупномасштабного национального проекта «Горячая линия» было проведено изучение лечебно–профилактических и фармакоэпидемиологических аспектов онихомикоза. Было установлено, что 54% обратившихся пациентов с онихомикозом уже хотя бы 1 раз получали лечение каким–либо противогрибковым препаратом. При этом только 5,3% лечились системными препаратами. Среди системных препаратов итраконазол был назначен 2,4%, тербинафин – 2,3%, кетоконазол – 1% больным. Из этого авторы, проводившие исследования, делают весьма справедливый, но неутешительный вывод о том, что большая часть больных онихомикозом в России лечится только наружными антимикотиками. Распространенная тактика использования местных антифунгальных средств в виде монотерапии является неадекватным терапевтическим воздействием при онихомикозе, так как не обеспечивает создание необходимой антимикотической концентрации лекарственного препарата в подногтевом ложе. Следствием такого неполноценного лечения является невозможность проведения полной санации от инфекции, и имеет место лишь временная приостановка прогрессирования процесса. Это, с одной стороны, неизбежно приводит к рецидиву, что заставляет повторно проводить антифунгальную терапию. С другой стороны, такие недолеченные пациенты представляют постоянную опасность для заражения окружающих [15,16]. Заметный вклад в хронизацию инфекции и увеличении числа пациентов, страдающих онихомикозом, вносят самолечение по совету знакомых, друзей, реклама или использование нетрадиционных методов (знахари, траволечение, пищевые добавки и прочие оккультные методы). В рамках проекта «Горячая линия» такие пациента среди всех обратившихся составили 35,8%. Увеличению числа больных с онихомикозами (особенно среди мужского населения) способствует игнорирование назначенного врачом лечения и/или несоблюдение его режима. Среди обратившихся в рамках того же проекта было выявлено 34,4% таких больных. Таким образом, современные проявления онихомикоза, клинически характеризующиеся как распространенные и выраженные, а также значительная его представленность в популяции требуют кардинального пересмотра терапевтической тактики ведения этих больных. Современное лечение онихомикоза должно проводиться, как минимум, с использованием системных антимикотиков, а нередко и в виде комбинированной терапии [2,18]. В настоящее время в клинической практике увеличивается число больных, имеющих одновременно несколько кожных заболеваний и соматически отягощенных. В этой группе преобладают больные среднего и старшего возрастов, у которых на фоне длительно существующего микоза стоп возникает еще один дерматоз. Наиболее часто вторым кожным заболеванием является экзема, а также псориаз, ангииты кожи, рожистое воспаление. Как правило, больные по поводу микоза либо никогда не лечились, либо предпринимаемые ими попытки оказывались неэффективными. Появление второго дерматоза вновь заставляет обратить внимание на свою старую проблему, так как активность и длительность течения второго дерматоза в большинстве случаев напрямую связаны с микотической инфекцией. В ряде случаев задача осложняется наличием сопутствующей соматической патологии, присущей возрастному периоду данной группы больных, а также генерализацией микотического процесса с вовлечением кожи туловища, крупных складок и кистей. Терапевтическая тактика врача–дерматолога в данной клинической ситуации должна включать в себя, помимо препаратов, направленных на лечение основного заболевания, обязательное назначение антимикотиков. Терапевтический выбор следует сделать в пользу системной антифунгальной терапии (табл. 1). Только в этом случае будет обеспечено проникновение препарата в пораженные структуры: кожу, волосы и ногти и, как показано, втрое повышает процент излечения по сравнению с терапией только наружными средствами [12,17]. Перед врачом стоит непростая задача выбора высоко эффективного и максимально безопасного системного антимикотика. Этим характеристикам на сегодняшний день в полной мере отвечает тербинафин, относяшейся к классу синтетических противогрибковых препаратов аллиламиновой группы. По сравнению с антимикотиками других групп он действует на самых ранних стадиях стерольного метаболизма цитоплазматической мембраны грибковых клеток, подавляя фермент сквален–эпоксидазу, что приводит к гибели патогенных грибов. Препарат действует на клетки грибов двояко – фунгистатически и в большей степени фунгицидно, в связи с чем санирующий эффект достигается меньшей концентрацией препарата. Высокая терапевтическая эффективность данного антимикотика сочетается с высокой безопасностью, так как он имеет наименьшую минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) в отношении дерматофитов по сравнению с системными антимикотиками азольной группы. Препарат хорошо всасывается в желудочно–кишечном тракте, не требуя никаких условий приема [6]. Выраженная липофильность тербинафина обеспечивает его накопление в тканях, богатых кератином и/или липидами: в дерме, роговом слое кожи, волосяных фолликулах, ногтях и волосах. Через 2 недели от начала лечения концентрация этого антимикотика в роговом слое значительно превышает терапевтические значения и длительно сохраняется на высоком уровне после прекращения приема. Медленнее всего препарат поступает в но