Клинико–экономическая оценка инновационных лекарственных технологий при нейропатической боли

Сарвилина И.В. Введение Сегодня важным направлением исследований является экономическая оценка инновационных технологий лечения нейропатической боли, как патологии, требующей междисциплинарного подхода. Нейропатической болью называется боль, которая вызывается повреждением или заболеванием нервной системы: периферической и центральной. Cегодня продолжается дискуссия о включении в определение синдрома нейропатической боли, помимо повреждения нервов, их дисфункции. Считают, что ключевым критерием для включения поражения нервной системы в этот синдром является нейрональная гипервозбудимость, так как лекарственные средства и немедикаментозные вмешательства, которые уменьшают эту гипервозбудимость, показали свою эффективность в лечении нейропатической боли [23]. Хроническая нейропатическая боль условно делится на периферическую (диабетическая полиневропатия, алкогольная полиневропатия, острая и хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия, алиментарно-обусловленные полиневропатии, идиопатическая сенсорная невропатия, компрессия или инфильтрация нерва опухолью, фантомные боли, постгерпетическая невралгия, тригеминальная невралгия, обусловленные ВИЧ сенсорные невропатии, туннельные невропатии, шейные радикулопатии, пояснично-крестцовые, боли после мастэктомии, пострадиационная плексопатия, комплексный регионарный болевой синдром) и центральную нейропатическую боль (компрессионная миелопатия при стенозе спинномозгового канала, пострадиационная миелопатия, сосудистая миелопатия, обусловленная ВИЧ миелопатия, травма спинного мозга, постинсультная боль, боль при рассеянном склерозе, боль при болезни Паркинсона, сирингомиелия, латеральный инсульт ствола мозга). Истинные данные по распространенности нейропатической боли не представлены в отечественной и зарубежной медицинской литературе. Считается, что она встречается у 6-7 из 100 человек [1]. Распростра-ненность нейропатической боли в популяции во Франции составляет 6,4%, в Германии - 6%, в Испании - 7,7% [6]. Интересными представляются результаты проспективного эпидемиологического исследования, проведенного в Великобритании на уровне первичного звена медицинской помощи, которое показало, что распространенность постгерпетической невралгии составила 40 случаев на 100 тыс. человек, тригеминальной невралгии - 27 случаев на 100 тыс. человек, фантомной лимбической боли - 1 случай на 100 тыс. человек, диабетической полинейропатии - 15 случаев на 100 тыс. человек. Лекарственные средства назначались пациентам с нейропатической болью в 46-66% случаев сразу после установления диагноза: антидепрессанты составили 30% от всех назначений, антиконвульсанты и наркотические анальгетики - по 20% от всех назначений соответственно [12]. В России представлены результаты когортного, скринингового двухэтапного эпидемиологического исследования распространенности нейропатической боли, ее причин и характеристик в популяции амбулаторных больных, обратившихся к неврологу [2]. Согласно данному исследованию нейропатическая боль выявлена у 17,8% пациентов от всех обратившихся к врачу. Разработка и внедрение новых лекарственных средств для терапии нейропатической боли должны учитывать экономию издержек (минимизация затрат), вопросы эффективности и оптимальности расходования средств (оценка затраты-эффективность). В настоящем обзоре представлена оценка новых средств лечения нейропатической боли с точки зрения их эффективности и экономичности, которая является синтезом международного и российского опыта по методологии выбора лекарственных средств данной группы на основе данных клинической медицины, фармации, эпидемиологии и экономики, результатов исследования качества жизни пациентов. Сегодня существуют такие методы оценки симптомов и качества жизни пациентов с нейропатической болью, как LANSS (Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs), NPQ (Neuropathic Pain Questionnaire), DN4 (Douleur Neuro-pathique en 4 questions), painDETECT, ID-Pain [4]. Анализ лекарственных средств, рекомендованных для лечения нейропатической боли, основан на требованиях, предъявляемых к методам лечения в ОСТе «ПВБ. Общие положения»: действенность; эффективность; выборочность; терапевтическая ценность; безопасность; степень доступности; стоимость метода лечения с учетом капитальных затрат, прямых расходов и косвенных расходов; оценка стоимость/эф-фек-тив-ность или иные фармакоэкономические расчеты. В обзоре анализ рекомендаций учитывал несколько уровней доказательств клинической эффективности и безопасности лекарственных средств. Убедительность доказательств оценивалась по шкале оценки доказательств. Современные лекарственные средства для лечения нейропатической боли Все лекарственные средства, применяющиеся для лечения нейропатической боли, можно разделить на классические и инновационные. Эффективность традиционных обезболивающих препаратов, например, нестероидных противовоспалительных препаратов в отношении нейропатической боли низкая. К классическим лекарственным средствам, применяющимся для лечения нейропатической боли, относятся противоэпилептические препараты и антидепрессанты, которые назначаются врачами в 13 и 8% случаев соответственно и характеризуются большим спектром неблагоприятных побочных реакций [1]. Более 60% больных с нейропатической болью получают неэффективную терапию, характеризующуюся низким уровнем безопасности. Интенсивные поиски и исследования новых фармакологически значимых биологических мишеней являются одним из важнейших феноменов «постгеномной эры». Открытия в области расшифровки генома человека, интересные результаты протеомных исследований биологических жидкостей и тканей организма способствуют появлению новых терапевтических агентов для лечения многих заболеваний, и нейропатическая боль не является исключением. Современное понимание механизмов формирования нейропатической боли формирует основные направления тактики лечения и включает несколько уровней: на молекулярном уровне - изменение функционирования рецепторов, клеточных каналов, нарушение молекулярных взаимодействий во внутриклеточном пространстве и изменения генетической экспрессии; на уровне органов - поражаются симпатические волокна, периферические нервные окончания, спинной мозг, головной мозг. Основными биомолекулами, которые принимают участие в возникновении периферической сенситизации, являются гистамин, норадреналин, брадикинин, простагландины, ионы водорода, ионы калия, пурины, цитокины, 5-гидрокситриптамин, лейкотриены, нейропептиды, факторы роста нервов. Ключевую роль в молекулярном патогенезе нейропатической боли играют нарушения нейрональной пластичности (рис. 1), в частности, потенциал-зависимые кальциевые и натриевые каналы, работа которых связана с активацией AMPA и NMDA-рецепторов. Они также определяют внутриклеточное распределение кальция и его участие в синтезе оксида азота, простагландинов, активации генов раннего реагирования (c-fos, c-jun) [21]. В настоящее время на фармацевтическом рынке России имеется единственный лекарственный препарат прегабалин (Лирика, Pfizer, США), механизм действия которого связан с воздействием на универсальную биомишень формирования нейропатической боли в центральной и периферической нервной системе - потенциал-зависимые кальциевые каналы [7,18]. Прегабалин является новой синтетической молекулой и структурным производным тормозного нейромедиатора - гамма-ами-но-масляной кислоты. Действенность активного вещества обусловлена связыванием с Normal 0 false false false MicrosoftInternetExplorer4 α2-δ субъ-единицей пресинаптического потенциал-зави-симого кальциевого канала, в результате чего уменьшается высвобождение нескольких нейромедиаторов, включая глутамат, норадреналин, серотонин, допамин и субстанцию P в неокортексе, гиппокампе, миндалевидном теле [8,20]. Главное отличие механизма действия прегабалина от габапентина состоит в том, что аффинность прегабалина в отношении Normal 0 false false false MicrosoftInternetExplorer4 α2-δ субъединицы пресинаптического потенциал-зависимого кальциевого канала в 6 раз превышает аффинность габапентина в отношении данной биомишени [15]. Прега-балин инактивирует ГАМКа- и ГАМКв-рецепторы в центральной нервной системе [17]. Представленные звенья механизма действия прегабалина обеспечивают высокую действенность препарата в купировании и лечении нейропатической боли различного генеза, а также в терапии парциальных судорог, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, у взрослых. Фармакокинетика прегабалина отличается от фармакокинетики габапентина, что обусловливает высокую эффективность и безопасность его применения у пациентов с нейропатической болью [5,24]. Отличительными фармакокинетическими характеристиками прегабалина являются линейный фармакокинетический профиль в зависимости от рекомендуемого диапазона доз (против нелинейного характера фармакокинетики габапентина), достижение пиковой концентрации в крови в течение 1 часа (против 3 часов у габапентина), достижение стабильной концентрации вещества в течение 24-48 часов, высокая биодоступность (90% против 33-66% у габапентина), период полувыведения до 6,7 часа, отсутствие метаболизма в печени и связывания с белками плазмы крови, выведение 98% вещества через почки, низкая вариабельность индивидуальных особенностей фармакокинетики (менее 20%), отсутствие фармакокинетических межлекарственных взаимодействий [3,5,22, 28]. Вышеперечисленные фармакокинетические особенности прегабалина обеспечивают быстрое наступление эффекта, высокую эффективность (в 2,5 раза выше) лекарственного средства у пациентов с нейропатической болью при более низких дозах, а также более высокий уровень безопасности прегабалина по сравнению с габапентином. Механизм действия и улучшенные фармакокинетические свойства прегабалина, составляющие основу высокой эффективности и безопасности лекарственного препарата, способствуют уменьшению общей продолжительности терапии нейропатической боли, периода нетрудоспособности, увеличению качества жизни пациента, снижению стоимости терапии заболевания и дополнительных затрат пациента на устранение неблагоприятных побочных эффектов при применении бензодиазепинов, миорелаксантов, противоэпилептических средств (карбамазепин, клоназепам, фенитоин, вальпроевая кислота, ламотриджин, топирамат), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, нестероидных противовоспалительных средств. Анализ результатов клинических исследований эффективности и безопасности применения новых лекарственных средств для лечения нейропатической боли Результаты клинических исследований показали невысокую эффективность опиоидов в лечении нейропатической боли в связи с развитием толерантности к этой группе лекарств и риском развития наркотической зависимости [16]. В клинических исследованиях показано, что трициклические антидепрессанты эффективно купируют болевой синдром при нейропатической боли [19]. На-значение этих препаратов ограничивается неблагоприятными побочными реакциями, связанными с антихолинергическим действием, ортостатической гипотензией и нарушениями ритма сердца. Для лечения хронической нейропатической боли применяются противоэпилептические лекарственные средства, зарегистрированные в Российской Федера-ции (карбамазепин, ламотриджин, топирамат, леветирацетам) [27]. Назначение противоэпилептических лекарственных препаратов, в том числе препаратов второй генерации, при нейропатической боли ограничено отсутствием данных доказательной медицины об эффективности данной группы средств при синдроме нейропатической боли и наличием серьезных побочных реакций (гепатотоксичность, анемия, эндокринопатия, сонливость, слабость) [14]. Эффективность прегабалина как средства лечения нейропатической боли исследовалась в краткосрочных 6- и 12-недельных рандомизированных двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследованиях у взрослых пациентов с диабетической периферической полинейропатией, постгерпетической невралгией, болью вследствие спинальной т