Клинические перспективы капецитабина

Маркович А.А., Горбунова В.А. Противоопухолевая активность препаратов из группы антиметаболитов неразрывно связана с синтезом ДНК, поэтому они наиболее активны в быстрорастущих клетках. Характерной особенностью аналогов пиримидина является необходимость пройти «летальный синтез» под действием ферментов, чтобы превратиться в биологически активные нуклеотиды, ингибиторы ферментов. К препаратам этой группы относится 5–фторурацил (5–ФУ) и другие фторпроизводные. Эффективность 5–фторурацила была впервые показана в начале 60–х годов прошлого века, и с тех пор этот препарат остается одним из основных в лечении многих солидных опухолей, в особенности опухолей желудочно–кишечного тракта. 5–фторурацил показал свою высокую активность при распространенном колоректального раке, как в монотерапии, так и в комбинациях с другими цитостатиками, а также в адъювантном лечении. За прошедшее время предлагалось и было опробовано множество режимов введения препарата (болюсный, суточные инфузии, длительные непрерывные инфузии, хрономодулированные режимы и т.д.), а также было обосновано применение биомодуляторов, увеличивавших эффективность 5–фторурацила (метотрексат, интерфероны, левамизол, лейковорин). На сегодняшний день наилучшие результаты получены при длительном внутривенном введении высоких доз 5–фторурацила. Основными побочными эффектами лечения являются мукозиты, диарея, миелодепрессия и при инфузионном введении – ладонно–подошвенный синдром, который характеризуется онемением, парестезиями, покалыванием, отеками, покраснением, шелушением, образованием волдырей, десквамацией и резким болевым синдромом; описано также кардио– и нейротоксическое действие фторпиримидинов. Использование суточных инфузий 5–ФУ требует постоянного центрального венозного доступа и сопряжено с высоким риском развития осложнений, связанных с установкой центрального катетера. Данный режим нарушает привычный ритм жизни самого пациента, так как подразумевает пребывание пациента в стационаре, что, в свою очередь, требует больших затрат со стороны медицинского персонала. Использование 5–ФУ в болюсном режиме имеет одно преимущество – возможность применения в амбулаторных условиях. Однако его низкая эффективность и непредсказуемая, плохо контролируемая токсичность, особенно при ДПД–синдроме (неожиданно тяжелые явления токсичности в виде стоматита, диареи, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы – фермента, отвечающего за катаболизм 5–ФУ), ограничивает его широкое применение в клинической практике. Очевидное неудобство применения таких режимов и трудности амбулаторного лечения побуждают исследователей к поиску более эффективных, безопасных и удобных в применении форм фторпиримидинов. Кселода (капецитабин) является хорошим примером создания высокоэффективного и безопасного перорального фторпиримидина. Кселода – нетоксичный метаболит, который превращается под действием тимидин фосфорилазы (ТФ) в 5–фторурацил непосредственно в опухоли (селективная активация). ТФ – один из ферментов синтеза ДНК в опухоли, идентичный по структуре и функции тумор–ассоциированному фактору ангиогенеза и тромбоцитарному эндотелиальному фактору роста; обладает высокой активностью при большинстве солидных опухолей человека и прямо коррелирует с быстрым ростом опухоли и ее агрессивной инвазией. Кроме того, ТФ препятствует апоптозу раковых клеток. Доказано, что гиперэкспрессия ТФ приводит к усилению ангиогенеза и связана с неблагоприятным прогнозом при раке молочной железы, колоректальном раке, раке желудка, мочевого пузыря, яичников, почек (рис. 1). Таким образом, благодаря высокой экспрессии ТФ концентрация активного 5–фторурацила в опухоли после приема Кселоды в 127 раз превышает его концентрацию в плазме. В то же время после введения 5–фторурацила эти соотношения не меняются. Именно этим объясняется высокая эффективность и сравнительно низкая токсичность Кселоды (табл. 1). Пероральная терапия Кселодой, призванная имитировать длительные инфузии 5–ФУ, заключает в себе ряд преимуществ как для пациентов, так и для врачей. Доминирующими нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата, являются кожные реакции (ладонно–подошвенный синдром), реакции со стороны желудочно–кишечного тракта (тошнота, мукозиты, диарея) и слабость. Случаи миелосупрессии возникают довольно редко, проявления аллопеции минимальны. Все виды токсичности достаточно хорошо купируются при модификации доз препаратов либо при временном прерывании лечения. Широкий спектр противоопухолевой активности, низкий токсический профиль, возможность контролировать нежелательные явления и удобство применения делают Кселоду оптимальным препаратом для применения в амбулаторной практике. Благоприятный профиль безопасности открывает перспективы для использования Кселоды во второй и последующих линиях химиотерапии, для лечения пожилых пациентов и ослабленных больных. В эксперименте с перевиванием клеток рака молочной железы и толстой кишки человека мышам было показано, что такие препараты, как циклофосфамид, митомицин С, доцетаксел, паклитаксел, гемцитабин, способны повышать активность ТФ в опухоли. Это послужило основанием для изучения применения Кселоды в сочетании с потенциально синергичными препаратами при различных локализациях. Такой же эффект имеет и лучевая терапия. В настоящее время капецитабин широко применяется для лечения рака молочной железы, колоректального рака. Показана высокая эффективность схем XELOX (Кселода 1000 мг/м2 2 раза в сутки 1–14 день + оксалиплатин 130 мг/м2 в 1–й день в/в, цикл 3 недели) и XELIRI (иринотекан 200 мг/м2 30–мин. в/в инфузия в 1–й день + Кселода 1000 мг/м2 2 раза в сутки с вечера 1 дня по утро 15 дня., цикл 21 день) в первой линии лечения метастатического колоректального рака. Также закончено Х–АСТ исследование, по результатам которого Кселода рекомендована для адъювантной терапии рака толстой кишки. Практикуется использование капецитабина при раке поджелудочной железы, яичников, шейки матки. Начато его изучение в сочетании с препаратами платины при солидных опухолях головы и шеи, немелкоклеточном раке легкого. Проводятся исследования по его применению у больных с диссеминированным раком желудка. Спектр противоопухолевых препаратов, активных при раке желудка, достаточно узок, наиболее изученным стандартом монохимиотерапии является 5–фторурацил, эффективность которого при диссеминированном раке желудка не превышает 21%, поэтому достаточно обоснованными явились исследования эффективности Кселоды при данной патологии как в монорежиме, так и в комбинации. Анализ фармакокинетики препарата показал его хорошую усвояемость у больных, ранее перенесших резекцию желудка, что позволяет успешно применять капецитабин у данной категории больных (табл. 2). Эффективность монотерапии Кселодой колеблется в пределах 19–34%. В настоящее время капецитабин активно изучается в различных комбинациях, представленных в таблице 3, в качестве 1 линии лечения. По результатам II фазы корейского исследования Кселоды в сочетании с цисплатином [13] рекомендованы следующие дозовые режимы: Кселода по 1000 мг/м2х2 р/сут. в 1–14 дни + цисплатин 60–80 мг/м2 в 1 день (цикл 21 день). В настоящее время организовано рандомизированное исследование III фазы по сравнению данной схемы со стандартным режимом: цисплатин 80 мг/м2 в 1 день + 5–ФУ по 800мг/м2/сут.х24 часа в 1–5 дни. В исследованиях Evans [6] и Shin [10] в схеме ЭЦФ вместо инфузионного 5–ФУ был использован капецитабин. Определено, что доза капецитабина 2000 мг/м2/сут., даваемая ежедневно в 1–14 дни с последующей 1 неделей отдыха на фоне двух других препаратов, вводимых в/в 1 раз в 3 недели, является активной и хорошо переносимой. В настоящее время в рамках III фазы проводится исследование REAL2 по сравнению эффективности и переносимости четырех комбинаций: 1) эпирубицин 50 мг/м2 в 1 д. + цисплатин 60 мг/м2 в 1 д. каждые 3 недели + 5–ФУ постоянная инфузия по 200 мг/м2/сут.; 2) эпирубицин 50 мг/м2 в 1 д. + оксалиплатин 130 мг/м2 в 1 д. каждые 3 недели + 5–ФУ постоянная инфузия по 200 мг/м2/сут.; 3) эпирубицин 50 мг/м2 в 1 д. + цисплатин 60 мг/м2 в 1 д. каждые 3 недели + капецитабин по 1000 мг/м2/сут. 1–21 дни; 4) эпирубицин 50 мг/м2 в 1 д. + оксалиплатин 130 мг/м2 в 1 д. каждые 3 недели + капецитабин по 1000 мг/м2/сут. 1–21 дни. Планируемая продолжительность лечения – 24 недели. По предварительным результатам, эффективность комбинаций эпирубицина с платиновыми производными и 5–ФУ составила 35%, с капецитабином – 41% [14]. В настоящее время отделениями химиотерапии и амбулаторных методов диагностики и лечения ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН проводится исследование двух режимов химиотерапии, включающих Кселоду. Режим А – цисплатин 80 в/в капельно в 1 день + капецитабин 1000 мг/м2 2 раза в сутки с вечера 1 дня по утро 15 дня каждого цикла, цикл – 21 день. Режим В – оксалиплатин 100–120 мг/м2 в/в капельно в 1 день + капецитабин 1000 мг/м2 2 раза в сутки с вечера 1 дня по утро 15 дня каждого цикла, цикл – 21 день. В исследование включено 74 пациента с морфологически верифицированным местнораспространенным или диссеминированным раком желудка. Группа А включает в себя 31 больного от 29 до 73 лет (медиана 55,6); 15 мужчин и 16 женщин. В группу В вошли 16 пациентов от 46 до 76 лет (медиана 59,9); 11 мужчин и 5 женщин. Все больные получили по 2 и более курсов химиотерапии. Всего проведено: гр. А – 122 курса, гр. В – 69 курсов. В группе А полный эффект достигнут у 3–х пациентов, что составило 9,7%, частичная регрессия у 13 больных (41,9% ); стабилизация у 8 (25,5%). В группе В – полный эффект у 2–х пациентов (12,5%), частичная регрессия у 5 (31,25%) и стабилизация у 8 (50%). Общая эффектность режима цисплатин + Кселода составила 51,6%, режима оксалиплатин + Кселода – 43,75%. Медиана выживаемости не достигнута. Предварительные данные свидетельствуют о хорошей переносимости двухкомпонентных схем (степень тяжести побочных эффектов в основном не превышает 1–2 степени), что обеспечивает безопасность и возможность длительного лечения в амбулаторных условиях. Многие больные не теряют привычной активности и даже продолжают свою профессиональную деятельность. Основными видами токсичности явились: лейкопения 3 ст. (в гр. А – 2 курса – 1,6%, в гр. В – 0); гранулоцитопения 3 ст. (гр. А – 4 курса – 3,3%, гр. В–0), 4 ст. ( гр. А – 1 курс – 0,8%); ладонно–подошвенный синдром 3 ст. был отмечен в одном случае в гр. А, лечение данному больному было прекращено; анемия 3 ст. наблюдалась на протяжении 7 курсов в гр. А (5,7%). Однако следует учесть, что в исследование включались пациенты с исходно низким уровнем гемоглобина, требующим интенсивной симптоматической терапии уже до начала химиотерапии (применение препаратов железа, эритропоэтинов, переливание эритроцитарной массы). У таких пациентов параллельно с реализацией эффекта специфического лечения уровень гемоглобина достигал нормальных цифр. Предварительный анализ свидетельствует об эффективности двух платиносодержащих режимов, включающих капецитабин, но лучшей переносимостью обладает схема оксалиплатин + Кселода. Капецитабин активно изучается и при других злокачественных опухолях желудочно–кишечного тракта. Современные режимы лечения диссеминированного рака поджелудочной железы (в частности, применение гемцитабина и высоких доз 5–ФУ) привели к увеличению объективного эффекта, контролю над симптомами и удлинению медианы выживаемости больных. Поэтому логичными были исследования, где 5–ФУ был заменен капецитабином. Кселода 1250 мг/м2 2 раза в сутки 1–14 дни в монорежиме показала объективный эффект в 10% случаев, стабилизацию – в 40%, при медиане выживаемости 6 месяцев. Применение Кселоды 650–1000 мг/м2 2 раза в сутки, дни 1–21, в сочетании с еженедельным введением гемцитабина 1000 мг/м2 оказалось эффективным в 14–33% при стабилизации в 35–58%. Медиана времени до прогрессирования – 6 месяцев, медиана выживаемости – 8–10 месяцев. В настоящее время предпринимаются попытки исследования трехкомпонентных комбинац