Клинические аспекты применения современных препаратов тестостерона у мужчин (обзор литературы)

Камалов А.А., Ефремов Е.А., Дорофеев С.Д., Климкин Д.А. Введение Значение тестостерона для мужского организма трудно переоценить. Этот гормон оказывает действие на андроген-чувствительные клетки, вызывая различные эффекты, выраженность которых обусловлена количеством специфических рецепторов и активностью 5-a-редуктазы. Основные воздействия тестостерона в мужском организме следующие: - cтимулирующее влияние на половые органы (предстательную железу, семенные пузырьки, придатки яичек, половой член); - маскулинизирующее влияние на развитие и выраженность вторичных половых признаков (строение скелета, состояние мышечной и костной систем, характер оволосения, голосовой аппарат, кожный покров); - активизация метаболических процессов (влияние на обмен жиров, белков, углеводов, холестерина, микроэлементов, а также эритропоэз); - активация сперматогенеза; - стимуляция сексуальных проявлений. Фармакокинетические характеристики тестостерона На сегодняшний день установлено, что так называемый биодоступный тестостерон представлен свободным тестостероном (содержание которого не превышает 1-2%), а также связанным с альбуминами плазмы крови (25-65%). При этом тестостерон в своем неактивном комплексе с глобулином, связывающем половые стероиды, определяется до 35-75%. Oettel M. и соавт. (2004) отметили более выраженное снижение свободного, несвязанного тестостерона с возрастом при оценке общей концентрации тестостерона сыворотки и индекса свободных андрогенов у 1014 мужчин различных возрастных групп. В работах Vermeulen A. (1995) обсуждается пограничный гипогонадотропный уровень на уровне 12 нмоль/л (3,46 нг/мл), определяющий минимальную физиологическую концентрацию тестостерона в плазме крови. Концентрация тестостерона в плазме крови - параметр непостоянный. Greep R.O. и соавт. (1980) описывают синусоидную кривую физиологической концентрации тестостерона в периферической крови у мужчин в различное время жизненных циклов в пределах 200-800 нг. Исследователи выделяют ежегодные, ежедневные и пульсовые (в течение нескольких часов) выбросы этого мужского полового гормона. У развивающегося плода мужского пола можно зарегистрировать стремительный подъем концентрации тестостерона в 1-2 триместре беременности. Затем, к моменту рождения, наблюдается его стремительное (практически до нулевых отметок) падение с последующим постепенным ростом и пиковыми значениями в пубертатном и младшем взрослом возрасте и достаточно длительно протекающей инволюцией вплоть до старческого возраста. Гипогонадизм Первыми учеными, сопоставившими результаты биопсий с данными гормонального профиля, были G. Heller и W. Nelson. В 1945 г. они опубликовали результаты своих исследований, основанных на двух диагностических тестах: оценке данных биопсии яичка и определении в моче 17-кетостероидов и гонадотропинов. Полученные ими данные стали важной вехой в изучении данной проблемы. На основании результатов исследования ими была предложена первая обширная классификация эндокринных расстройств мужской половой системы. Несколько классификаций сомато-половых расстройств у мужчин предложили в 1950 г. Howard R., Sniffen R., Simmons F. Но только в 1957 г. K. Tillinger представил более полную классификацию, в основу которой были положены результаты анамнестического, клинического, эндокринологического и гистологического анализа 80 больных. В зависимости от сомато-полового развития мужчины были разделены на две группы: 1) с гипофизарным гипогонадизмом; 2) с негипофизарным гипогонадизмом (Бесплодный брак, под ред. Кулакова В.И., 2005.). Гипогонадизм (hypogonadismus; греч. hypo- + позднелат. gonas, gonadis половая железа, от греч. gone рождение, семя + aden железа; синоним: гипогенитализм, гонадная недостаточность) - патологическое состояние, причинами которого являются функциональная недостаточность половых желез и уменьшение продукции половых гормонов; характеризуется недоразвитием внутренних и наружных половых органов и нечеткой выраженностью вторичных половых признаков. Согласно Oettel M. (2004) формы мужского гипогонадизма с нарушением секреции тестостерона различают по клинической картине и причинам. Вторичный гипогонадизм, обусловленный специфической гипофункцией гипофиза, представлен при этом идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом и синдромом Кальмана, синдромом Prader-Labhart-Willi, синдромом Laurence- Moon-Bardet-Biedl, семейной мозжечковой атаксией, обусловленными конституциональным нарушением секреции гонадотропин-рилизинг гормона. Другими клиническими проявлениями вторичного гипогонадизма являются конституциональная задержка пубертата при замедлении биологических часов, а также вторичные нарушения секреции гонадотропин-рилизинг гормона при наличии опухоли, инфильтрата, травмы в области гипофиза, при воздействии радиации, при хроническом недоедании, при наличии сосудистой недостаточности, а также при приеме некоторых наркотиков и лекарств. Первичный гипогонадизм обусловлен недостаточным уровнем секреции эндогенного тестостерона за счет гипофункции ткани яичка. Различают врожденный (в результате эмбриональных нарушений) и приобретенный (травма, перекрут, опухоль яичка, при кастрации) анорхизм, дисгенезию гонад, аплазию клеток Лейдига, мужской псевдогермафродитизм, синдром Кляйнфельтера, синдром XX-мужчины, синдром Noonan. Особое внимание Oettel M. уделяет вопросу рассмотрения системных заболеваний, клинические проявления которых могут привести к развитию первичного гипогонадизма. Это почечная недостаточность, серповидно-клеточная анемия, гемосидероз, цирроз печени, СПИД, хронические обструктивные заболевания легких, сонное апноэ, лепра, эпидемический паротит, сахарный диабет, миотоническая дистрофия, белковое голодание. К вредным воздействиям окружающей среды авторы относят экзогенное и эндогенное (лихорадка) воздействия жары, давления, вибрации и радиации. Негативное воздействие на секрецию тестостерона оказывают также вещества, отравляющие окружающую среду, пищевые яды, а также некоторые лекарства (включая антиандрогены). По данным Vermeulen A. (1995), в широкой популяции у мужчин в 40-60 лет гипогонадизм выявляется в 7% случаев, в 60-80 лет - 21%, у лиц старше 80 лет частота его выявляемости достигает 35%. До сих пор не улеглась полемика по поводу более удачного и емкого названия синдрома возрастного снижения уровня андрогенов у мужчин. Только за последние 10 лет в научной литературе предлагалось множество вариантов: «приобретенный мужской гипогонадизм», «андропауза», «мужской климактерий», «частичное возрастное снижение андрогенов у мужчин (PADAM)». В наши дни все больше отечественных и зарубежных авторов в своих работах употребляют термин «возрастной андрогенодефицит (гипогонадизм)». При исследовании большого клинического материала (302 пациента старше 40 лет) Tan and Philip (1999) в 46% случаев зарегистрированы жалобы на эректильную дисфункцию, 41% пациентов отмечал наличие периодических приступов слабости, нарушения памяти были выявлены в 36% случаев, признаки остеопороза найдены в 7% случаев. Oettel M. среди клинических проявлений возрастного андрогенодефицита, кроме ослабления либидо и эректильной функции, отмечает астению, приливы, снижение мышечной массы (саркоптоз), остеопороз, снижение гемопоэза, нарушения обмена липидов и глюкозы, формирование инсулинорезистентности рецепторов (включая сахарный диабет 2 типа), развитие абдоминального ожирения, прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с этим в настоящее время рекомендации международных компетентных научных органов, занимающихся проблемами тестостерондефицитных состояний, включают необходимость проведения скринингового обследования пациентов с эректильной дисфункцией для выявления гипогонадизма. В последних публикациях Harkonen K. et al. (2003) показана статистически достоверная корреляция симптоматики возрастного андрогенодефицита с уровнем свободного тестостерона плазмы крови. Влияние тестостерона на половую функцию мужчин Половая функция во многом определяется эндокринной системой, осуществляющей секрецию половых гормонов, поступающих с кровью к органам-мишеням [Бондаренко В.А. и соавт., 1983; Гладкова А. И., 1998; Kato Y. et al., 1992]. Даже в чрезвычайно малых дозах эти вещества оказывают биологическое действие и являются материальными субстратами передаваемой информации. Стимулирующее влияние тестостерона на эрекции реализуется, по-видимому, через активацию психогенных факторов. Показано стимулирующее влияние тестостерона на интенсивность оргастических переживаний [Jordan W. и соавт., 1998]. Интересно отметить более выраженное влияние этого гормона на оргазм, чем на эякуляцию. Изучение воздействия тестостерона на отдельные составляющие копулятивного цикла показало, что наиболее выраженная положительная корреляция прослеживается между его концентрацией в крови и половым влечением. Предполагается, что андрогены усиливают влечение путем повышения чувствительности определенных центров в лимбической системе и гипоталамусе, а также посредством повышения общей активности и витальности организма вследствие стимулирующего влияния андрогенов на обмен веществ. Это подтверждается тем, что препараты тестостерона являются наиболее эффективными лекарственными средствами для повышения либидо. Имеются данные, что тестостерон повышает агрессивность и чувствительность эрогенных зон. Также прослежена четкая связь между содержанием тестостерона и частотой и выраженностью ночных эрекций. По данным Andersson (1995), у мужчин с нормальной функцией яичек не было выявлено корреляции между уровнем тестостерона и степенью сексуального интереса, активностью и эректильной функцией. Clopper (1993) заключил, что основное влияние андрогенов на сексуальную функцию осуществляется через центральные механизмы регуляции. По данным Gouchie C. (1991) высвобождение окиси азота в кавернозной ткани является тестостеронзависимым и прямо пропорционально уровню дегидротестостерона. Взгляды на значение уровня тестостерона в плазме крови у мужчин в связи с сексуальной активностью различны. Большинство авторов усматривает положительную связь между концентрацией гормона и возникновением полового возбуждения с последующей реализацией в форме коитуса. Они полагают, что достаточный уровень тестостерона необходим в качестве фона, обеспечивающего осуществление копулятивного цикла и создающего достаточный уровень активности лимбической системы, принимающей активное участие в регуляции сексуальной функции. Schiavi и соавт. (1991) обнаружили, что содержание биологически активных фракций тестостерона положительно коррелирует с интенсивностью полового влечения и частотой возникновения ночных эрекций. Аналогичные результаты получены и в исследовании Burris и соавт. (1992). Имеются предположения о существовании пороговых концентраций общего тестостерона [Davidson еt аl., 1983] и свободного тестостерона [Granata AR еt аl., 1997], которые определяют состояние копулятивной функции. Таким образом, тестостерон играет важную роль в мужском организме, модулируя широкий круг физиологических реакций, влияя на физическую, сексуальную и эмоциональную активность. Недостаток тестостерона приводит к снижению сексуального влечения и нарушениям эрекции у мужчин. Информация о роли андрогенов у мужчин поступает преимущественно в результате исследований случаев гипогонадизма и кастрации. Недостаток андрогенов ведет к снижению половой заинтересованности и активности. Влияние же на эректильную функцию более сложно [Kwan et al., 1983]. Поэтому эрекции могут наблюдаться на протяжении многих лет [Heim, 1981] после кастрации. Аналогичным образом постепенное восстановление мужского сексуального поведения при хронической андрогенной недостаточности происходит под влиянием заместительной терапии тестостероном не сразу. Исследование группы мужчин с гипогонадизмом показало, что на возникающие при просмотре эротических фильмов эрекции не влияют ни отмена андрогенов, ни заместительная терапия ими [Bancroft, Wu, 1983]. В противоположность этому от андрогено