Клиническая фармакология бисопролола

Семенов А.В., Сычев Д.А. Бета–адреноблокаторы (антагонисты b–адренорецепторов) были введены в практику в начале 1960–х гг. для лечения аритмий в неотложных ситуациях. Постепенно показания к их применению расширялись и сейчас включают все наиболее значимые заболевания сердечно–сосудистой системы: ИБС, артериальную гипертензию, сердечную недостаточность, тахиаритмии. Будучи одной из самых старых групп препаратов, применяемых в кардиологии, b–адреноблокаторы не только сохранили свою актуальность, но и укрепили свои позиции благодаря данным многочисленных рандомизированных контролируемых испытаний, доказавших положительное влияние этих средств на конечные точки: смертность, частоту осложнений, качество жизни. Одним из наиболее изученных, эффективных и безопасных представителей данной группы является бисопролол. По принятой классификации бисопролол наряду с такими препаратами, как метопролол и атенолол, относится к кардиоселективным b–адреноблокаторам без внутренней симпатомиметической активности [1]. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Бисопролол связывается с b–адренорецепторами и препятствует взаимодействию с ними эндогенных катехоламинов норадреналина и адреналина, что ведет к снижению стимулирующего действия Gs белка, связанного с b–адренорецептором, на аденилатциклазу. Падение активности аденилатциклазы проявляется в замедлении синтеза цАМФ, а снижение содержания внутриклеточного цАМФ приводит, в свою очередь, к тому, что цАМФ–зависимые протеинкиназы остаются неактивными, не могут фосфорилировать мембранные кальциевые каналы. В этих условиях кальциевые каналы не открываются и снижается ток ионов кальция из внеклеточного пространства, который в нормальных условиях играет роль «кальциевой искры», необходимой для массивного высвобождения ионов кальция из саркоплазматического ретикулума. В зависимости от локализации и подтипа b–адренорецепторов b–блокаторы могут вызывать разнообразные фармакодинамические эффекты. Кардиальные эффекты b–блокаторов основаны на взаимодействии с b1–адренорецепторами кардиомиоцитов и включают снижение силы и частоты сердечных сокращений, угнетение проводимости и автоматизма. Снижение силы и частоты сердечных сокращений также способствуют уменьшению потребности миокарда в кислороде, чем объясняется антиангинальное действие. Антигипертензивный эффект достигается за счет блокады b1–адренорецепторов в клетках юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) почек, что сопровождается угнетением выброса ренина в кровь, уменьшением образования ангиотензина II, а также за счет снижения сердечного выброса. Отличительной особенностью бисопролола является самая высокая среди b–блокаторов селективность относительно b1–адренорецепторов – так называемая «кардиоселективность». Так, если для метопролола и атенолола она составляет 1:20 и 1:35 соответственно, то для бисопролола равна 1:75, то есть сродство бисопролола к b1–адренорецепторам в 75 раз выше, чем к b2–адренорецепторам. С практической точки зрения это означает, что в стандартной дозе препарат почти не оказывает блокирующего действия на b2–адренорецепторы и поэтому лишен многих нежелательных эффектов. Фармакокинетика и фармакогенетика бисопролола По химическим свойствам бисопролол является соединением, растворимым и в жирах, и в воде, т.е. относится к липофильно–гидрофильным b–блокаторам. Препарат частично (на 40–60%) подвергается биотрансформации в печени под действием CYP2D6 (изофермент цитохрома Р–450 2D6), остальная часть выводится почками в неизмененном виде (сбалансированный клиренс). Бисопролол имеет длительный период полувыведения (Т1/2) до 12 ч, лишь на 30% связывается с белками плазмы. Сбалансированный клиренс бисопролола объясняет низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными средствами (ЛС) и большую безопасность применения у больных с легкой и умеренной печеночной или почечной недостаточностью. В то же время при тяжелой печеночной и/или почечной недостаточности суточные дозы рекомендуют уменьшать в 1,5–2 раза [2]. Известно, что ген, кодирующий CYP2D6, обладает выраженным полиморфизмом. Носители функционально дефектных аллельных вариантов гена CYP2D6, т.н.. «медленные» метаболизаторы по CYP2D6, в популяции могут составлять от 0,7% (китайцы) до 6%, как среди белого населения США, и даже 20%, как среди жителей Гонконга. При этом 95% всех «медленных» метаболизаторов по CYP2D6 являются носителями вариантов CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, остальные варианты (CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*8, и др.) встречаются гораздо реже [3]. Накопилось большое количество данных, свидетельствующих о том, что полиморфизм гена CYP2D6 оказывает существенное влияние на фармакокинетику некоторых b–блокаторов (метопролола, карведилола, небиоволола), которое заключается в замедлении их биотрансформации, а это, в свою очередь, может приводить к нежелательным лекарственным реакциям. Однако Taguchi M. и соавт. (2005) не обнаружили влияния полиморфизма гена CYP2D6 на фармакокинетику бисопролола у японцев пожилого возраста [4]. Эти данные подтверждены в исследовании Nozawa T. и соавт. (2005), в котором сопоставляли реакцию ЧСС на введение изопротеренола на фоне применения бисопролола, что отражает «степень» b–адреноблокады. Оказалось, что повышение ЧСС на введение изопротеренола не зависело от носительства функционально дефектных аллелей гена CYP2D6 [5]. В упомянутой работе Taguchi M. и соавт. (2005) было также показано, что замены в гене CYP2C19 не влияют на фармакокинетику бисопролола [4]. Таким образом, в настоящее время бисопролол является единственным b–адреноблокатором для которого доказано отсутствие влияния полиморфизма гена CYP2D6 на фармакокинетику и фармакодинамику препарата. Следовательно, бисопролол в отличие от метопролола и пропранолола будет одинаково эффективным и безопасным как у «медленных» метаболизаторов, так и «быстрых» метаболизаторов по CYP2D6. Наряду с цитохромом Р450 другим важным «участником» фармакокинетики лекарств, и, в частности, бисопролола, является транспортный белок гликопротеин–Р – один из важнейших факторов, определяющих распределение лекарственных средств в организме [2]. Однако до сих пор немногое известно про роль гликопротеина–Р в фармакокинетике b–адреноблокаторов. В недавнем исследовании Bachmakov I. и соавт. (2006), в частности, было показано, что гликопротеин–P, вероятно, в значительной степени определяет распределение бисопролола (также как и карведилола). При этом бисопролол не оказывает на него существенного ингибирующего влияния (в отличие от карведилола и пропранолола) [6], а значит, безопасно может сочетаться с субстратами данного транспортера (статинами, сердечными глкозидами, лоперамидом, домперидоном). Полиморфизмом обладает также ген ADRB1, кодирующий b1–адренорецептор [7]. Ряд исследований демонстрирует более выраженные фармакологические эффекты b–адреноблокаторов у носителей аллельных вариантов данного гена. Нужно, однако, оговориться, что большинство таких исследований выполнено для метопролола и атенолола. В исследовании Bruck H. и соавт. (2005) было показано, что бисопролол блокировал воздействие агониста b–адренорецепторов добутамина на гемодинамику и гуморальный статус (повышение активности ренина) в большей степени у носителей варианта Arg389, чем у носителей Gly389 (42% в белой популяции) [8]. Поэтому можно предположить, что именно у носителей варианта Arg389 эффективность бисопролола (антиангинальная, гипотензивная, антиаритмическая и т.д.) будет наиболее выраженной. Можно надеяться, что в будущем внедрение подобных фармакогенетических исследований позволит отбирать пациентов, у которых бисопролол будет наиболее эффективен в минимальных дозах. Однако потребуются дальнейшие исследования для уточнения влияния генетического полиморфизма гликопротеина–Р и b–адренорецепторов на фармакокинетические и фармакодинамические параметры бисопролола, а также возможность лекарственного взаимодействия на уровне гликопротеина Р. Нежелательные лекарственные реакции и противопоказания к применению бисопролола К сравнительно частым нежелательным реакциям на бисопролол можно отнести чувство похолодания и онемения в конечностях, головную боль, головокружение, тошноту – они наблюдаются примерно у 1–10% пациентов, но в большинстве своем выражены незначительно и проходят самостоятельно после 1–2 недель приема препарата. Брадикардия, АВ–блокада, декомпенсация сердечной недостаточности, ортостатическая гипотензия наблюдались только у 0,1–1% пациентов. Исследование Chatterjee S.S. (1986) было посвящено изучению эффектов бисопролола у больных бронхиальной астмой. Показано, что бисопролол вызывал несущественное снижение ОФВ1 и сопротивления дыхательных путей, сравнимое с плацебо [9]. Принято считать, что бисопролол может с осторожностью применяться у больных с обструктивными болезнями легких при условии сопутствующей адекватной бронхолитической терапии под тщательным контролем клинического состояния больных и параметров функции внешнего дыхания. И действительно, исследование Contini M. (2005) показало более высокую диффузионную способность легких (DLco), а также минутный объем дыхания и пиковую вентиляцию у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), принимавших бисопролол, по сравнению с группой карведилола [10]. Часто прием b–адреноблокаторов связывают с возможностью возникновения сексуальной дисфункции. Однако в исследовании Prisant L.M. и соавт. (1999) продемонстрировано, что частота сексуальной дисфункции при приеме бисопролола не отличалась от таковой при приеме плацебо [11]. Следовательно, бисопролол является единственным b–адреноблокатором, для которого убедительно доказано отсутствие влияния на сексуальную функцию у мужчин. Кроме того, бисопролол характеризуется хорошим профилем метаболической безопасности. В исследовании Saku K. и соавт. не было выявлено значимых изменений концентрации липопротеидов, аполипопротеинов и липопротеина (а) в сыворотке крови на фоне приема бисопролола в течение 12 месяцев [12]. В ряде случаев бисопролол, как и другие b–адреноблокаторы, может повышать сенсибилизацию к аллергенам, провоцировать обострение псориаза. При феохромоцитоме применение бисопролола допустимо только после назначения a–адреноблокатора. При тиреотоксикозе бисопролол может «маскировать» симптомы данного заболевания. Бисопролол противопоказан при острой сердечной недостаточности, кардиогенном шоке, АВ–блокаде 2–3 степени, синдроме слабости синусового узла, синоатриальной блокаде, брадикардии (при ЧСС менее 60 в мин. до начала лечения), гипотензии (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.), при тяжелом течении бронхиальной астмы или ХОБЛ, при индивидуальной непереносимости. Детям бисопролол не назначают в связи с отсутствием достаточного опыта применения. Не рекомендовано применять бисопролол в комбинации с верапамилом, клонидином, ингибиторами МАО. Важным свойством бисопролола является его хорошая переносимость, низкий процент нежелательных реакций, что в большой степени связано с его высокой кардиоселективностью и позволяет назначать его достаточно большому контингенту больных. Показания к применению и доказательная база эффективности бисопролола Артериальная гипертензия. В двух рандомизированных исследованиях была показана дозозависимая антигипертензивная эффективность бисопролола. Использовались дозы 5, 10 и 20 мг один раз в сутки у пациентов с исходным диастолическим АД 95–120 мм рт.ст. К третьему месяцу наблюдения систолическое АД снизилось в среднем на 30 мм рт.ст. у пациентов, получавших бисопролол в дозе 20 мг в сут., на 25 мм рт.ст. у получавших 10 мг в сут., на 15 мм рт.ст. – 5 мг в сут. Снижение диастолического АД составило соответственно 20, 15 и 10 мм рт.ст. [13–15]. Эти данные были подтверждены в дальнейшем в исследованиях Boejinga J.K. и Davidov M.E. с соавт. [16,17]. В проспективном многоцентровом исследовании изучали эффект монотерапии бисопрололом у 2012 пациентов [18]. У 76% целевое значение диастолического АД менее 95 мм рт.ст. было достигнуто с помощью монотерапии бисопрололом в дозе 5 мг