Клиническая фармакология аторвастатина

Кукес В.Г., Сычев Д.А., Семенов А.В. Сокращения: - ГМГ-КоА - 3-гидрокси-3 метилглутарил-кофермент А - ИБС - ишемическая болезнь сердца - ХС - холестерин - ЛПНП - липопротеиды низкой плотности - ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности - ЛППП - липопротеиды промежуточной плотности - ЛПВП - липопротеиды высокой плотности - ТГ - триглицериды - OATP-C - транспортер органических анионов С - CYP - цитохром Р 450 - UGT - УДФ-глюкуронилтрансфераза - КФК - креатинфосфокиназа - АСТ - аспарагин-трансаминаза - АЛТ - аланин-трансаминаза - АГ - артериальная гипертензия - ОКС - острый коронарный синдром - ИМ - инфаркт миокарда Статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) - наиболее эффективная и хорошо изученная группа гиполипидемических препаратов. Препараты этой группы радикально изменили подход к первичной и вторичной профилактике ИБС и других атеросклеротических сосудистых поражений, оттеснив на второй план традиционные гиполипидемические средства - никотиновую кислоту, фибраты, анионообменные смолы. Ловастатин, первый представитель этой группы, был получен в 1979 году из культуры грибка Monascus ruber и применяется для лечения атеросклероза с 1987 г. Его синтетический аналог аторвастатин благодаря своей высокой эффективности и безопасности, широкой доказательной базе стал в последнее время наиболее широко назначаемым статином. Фармакодинамика Механизм гиполипидемического действия. Аторвастатин ингибирует 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазу (ГМГ-КоА-редуктазу) гепатоцитов, в результате тормозится превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту, являющуюся промежуточным продуктом в синтезе холестерина. При угнетении синтеза ХС и как следствие - обеднении в печени ХС - повышается активность ЛПНП-рецепторов гепатоцитов, которые осуществляют захват из крови циркулирующих атерогенных липопротеидов - ЛПНП, и в меньшей степени ЛПОНП и ЛППП. В результате в крови заметно уменьшается концентрация ЛПНП и ХС, а также умеренно снижается содержание ЛПОНП и ТГ [1]. С точки зрения фармакодинамики отличительной особенностью аторвастатина среди всех статинов является его способность снижать уровень триглицеридов наряду с уровнем холестерина. В целом же по своей липидснижающей активности аторвастатин превосходит все известные статины, кроме розувастатина, который значительно чаще остальных вызывает нежелательные реакции (поражение поперечно-полосатой мускулатуры). Вероятный механизм развития плейотропных эффектов. Известно, что, помимо снижения содержания атерогенных липопротеидов в плазме крови, статины способны вызывать целый ряд эффектов, называемых плейотропными (от греч. pleios - «множественный» и tropos - «действие»). К ним, в частности, относятся: улучшение функции сосудистого эндотелия, замедление окислительных реакций, антитромботическое и противовоспалительное действие. Механизм их возникновения сложен и изучен не полностью. Однако известно, что ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы снижает образование ряда биологически активных веществ, являющихся промежуточными продуктами в синтезе ХС. Так, из мевалоновой кислоты образуются фарнезилпирофосфат и геранилгеранилпирофосфат, называемые изопреноидами. Изопреноиды, в свою очередь, активируют G-протеины Ras и Rho, которые участвуют в передаче внутриклеточных сигналов и процессах, определяющих форму, подвижность и пролиферацию клеток (рис. 1). Таким образом, при применении аторвастатина содержание изопреноидов в клетке снижается, а значит, снижается и активация G-протеинов Ras и Rho. В настоящее время именно этот механизм считается основным в развитии плейотропных эффектов [1,3]. Фармакокинетика и фармакогенетика Отличительной особенностью статинов является то, что для развития эффекта не требуется достижения высокой концентрации в системном кровотоке, т.к. основной механизм действия реализуется непосредственно в печени после всасывания. В отличие от ловастатина и симвастатина аторвастатин является изначально активным лекарством. Всосавшись и попав в воротную вену, аторвастатин поглощается гепатоцитами с участием транспортера органических анионов OATP-C. Аторвастатин метаболизируется, главным образом, CYP3A4 до активных метаболитов (орто- и парагидроксилированные производные). Часть аторвастатина и его метаболитов подвергается глюкуронированию двумя изоформами глюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A2. Аторвастатин активно секретируется в желчь с помощью другого транспортера, гликопротеина-Р. Характерной чертой фармакокинетики аторвастатина, отличающей его от других статинов, является относительно большой период полувыведения - он составляет от 15 до 32 часов, что позволяет назначать его в независимости от времени суток [2,4,7]. В отличие от розувастатина фармакокинетика аторвастатина не зависит от этнической принадлежности пациента [4]. Отсутствие различий в фармакокинетике препарата у представителей различных рас и этнических групп особенно важно для многонациональных государств, к которым относится и Россия. В настоящее время во всем мире, наряду с оригинальными статинами, появились и т.н. воспроизведенные препараты, или генерики. Так, например, одним из первых генериков аторвастатина является Тулип, производимой компанией Lek. Проведенное исследование биоэквивалентности Тулипа показало, что его фармакокинетические параметры, такие как максимальная концентрация, время достижения максимальной концентрации и др., практически совпадали с фармакокинетическими параметрами Липримара (рис. 2). Особенно важно, что фармакокинетическая биоэквивалентность Тулипа подтверждена исследованием терапевтической эквивалентности, проведенным Р. Чешка и соавт. с участием 73 больных с гиперлипидемией IIВ типа в 4 центрах Чехии и Хорватии. Оказалось, что применение Тулипа в дозе 20 мг/сут. и Липримара в аналогичной дозе в течение 8 недель в одинаковой степени снижали уровни общего ХС, ХС ЛПНП, триглицеридов. Так, процент пациентов, достигших целевых уровней общего ХС, холестерина ЛПНП и триглицеридов, не различался в группах, применявших Тулип и Липримар. Результаты этих исследований позволяют говорить о Тулипе, как о качественном генерике аторвастатина. Влияние генетического полиморфизма на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина изучено недостаточно. Известно, что выраженный полиморфизм характерен для генов, кодирующих гликопротеин-Р и ОАТР-С. Так, гомозиготы-носители генотипа ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р, часто встречаются среди европейцев - 24%, а ген ОАТР-С имеет всего до 17 аллельных вариантов, некоторые из которых широко распространены: аллельный вариант ОАТС-Р*5 встечается у 14% белых американцев, аллельный вариант ОАТР-С*15 был обнаружен только среди японцев (у 15%). Есть данные, что у носителей генотипа ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1, при приеме аторвастатина происходит более выраженное снижение холестерина ЛПНП и повышение холестерина ЛПВП [5]. У носителей аллельного варианта ОАТР-С*15 наблюдается снижение активности транспортера органических анионов ОАТР-С, а следовательно, угнетение «захвата» аторвастатина гепатоцитами из крови. При этом отмечается снижение концентрации аторвастатина в гепатоцитах, но повышение ее в плазме крови. Следовательно, у этой категории пациентов можно ожидать снижения гиполипидемического действия и повышения риска НЛР статинов, и прежде всего со стороны поперечно-полосатой мускулатуры [6]. В настоящее время нами проводится фармакогенетическое исследование, целью которого является изучение влияния носительства генотипов по аллельным вариантам генов, кодирующих ОАТР-С (ОАТС-Р*5 и ОАТС-Р*15) и гликопротеин-Р (С3435Т) на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина (Тулипа), отличительной особенностью которой является то, что в ней участвуют не здоровые добровольцы, как в большинстве из упомянутых исследований, а больные с гиперлипидемией IIA и IIB типов. В результате будут выявлены пациенты с генетической предрасположенностью к высокой эффективности аторвастатина. Результаты исследования будут опубликованы в начале 2007 года. Показано также, что носительство аллельного варианта A290G гена CYP3A4 приводит к снижению экспрессии данного фермента, следствием чего является повышение концентрации аторвастатина в плазме крови и более выраженное снижение уровня холестерина ЛПНП [21]. Однако в настоящее время отсутствуют исследования, в которых бы изучалась связь между полиморфизмами генов ферментов биотрансформации и транспортеров и частотой сердечно-сосудистых событий на фоне терапии статинами. Область применения и режим дозирования Основой лечения гиперлипидемии в любом случае должны быть диетические мероприятия, рекомендуемый образ жизни и коррекция факторов риска (таких как артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет). Основным показанием для начала фармакотерапии статинами следует считать «высокий» уровень ХС ЛПНП несмотря на диету или «слишком высокий» уровень ХС ЛПНП до начала диеты, когда предположительно одних диетических мер будет недостаточно: конкретные цифры различаются для пациентов с ИБС и без нее. Для пациентов с уже имеющейся ИБС рекомендовано назначать фармакотерапию при концентрации ХС ЛПНП более 2,6 ммоль/л (100 мг/дл), тогда как назначение статинов при более низком исходном уровне ХС ЛПНП может также считаться оправданным для улучшения прогноза. Для пациентов с гиперлипидемией, но без ИБС критический уровень ХС ЛПНП, при котором следует назначать гиполипидемические препараты, определяется в зависимости от сердечно-сосудистого риска, рассчитывающегося по Фрамингемской модели (см. калькулятор на сайте www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol). Так, при наличии 2 или более факторов риска фармакотерапию начинают при значении ХС ЛПНП более 3,36-4,14 ммоль/л, а в случае отсутствия факторов риска - более 4,9 ммоль/л [8]. Препаратами первого выбора для большинства пациентов с гиперлипидемиями являются именно статины, уступающие фибратам только по влиянию на уровень ТГ. Известно, что статины снижают суммарный риск летальных исходов от всех сердечно-сосудистых причин и должны назначаться всем пациентам с высоким риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, в т.ч. пожилым. Более того, статины показаны как средства вторичной профилактики при уже имеющейся ИБС (включая стенокардию и перенесенный инфаркт миокарда), облитерирующих заболеваниях периферических сосудов и при перенесенном инсульте. Польза при терапии статинами доказана даже при исходно нормальном уровне липопротеидов, хотя более явный эффект наблюдается у пациентов с концентрацией холестерина до начала лечения более 5 ммоль/л. Аторвастатин принимают один раз в сутки, как правило, вечером, в начальной дозе 10 мг. Коррекция начальной дозы проводится 1 раз в 4 недели под контролем уровня липидов плазмы, а также КФК, АСТ и АЛТ (см. ниже). В итоге доза может постепенно доведена до максимальной - 80 мг в сутки. Не требуется изменения дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек, а также у пожилых. Побочные эффекты (нежелательные лекарственные реакции) и контроль терапии К наиболее важным побочным эффектам аторвастатина относятся повышение печеночных ферментов, реже гепатит, миопатия и миозит, крайне редко рабдомиолиз. Кроме перечисленного, аторвастатин может в некоторых случаях вызывать головную боль, боль в животе, метеоризм, запоры, диарею, тошноту и рвоту. Появление сыпи и аллергических реакций (включая ангионевротический отек и анафилаксию) отмечается нечасто. Механизм токсического влияния на мышцы до сих пор не совсем ясен. Есть данные о существенных изменениях метаболизма холестерина и активности ферментов дыхательной цепи в миоцитах пациентов, принимающих высокие дозы аторвастатина [10]. Другое исследование, описывающее семейный случай статин-индуцированной миопатии в норвежской семье, доказывает возможность наследственной предрасположенности к данной нежелательной лекарственной реакции; интересено, что у этих пациентов уровень КФК был нормальным, а клинические признаки миопатии были подтверждены данными электромио