Кларитромицин пролонгированного действия. Обзор по применению препарата в лечении инфекций дыхательных путей

Дейкс М., Перри К. Введение Кларитромицин был одобрен для клинического применения в 1991 году в форме быстро всасывающегося препарата, который следует принимать в дозе 2 таблетки в сутки. В течение последних 10 лет кларитромицин продемонстрировал высокую клиническую и микробиологическую эффективность в лечении пациентов с различными инфекциями верхних и нижних дыхательных путей [3,7,8]. Была также разработана пролонгированная форма кларитромицина - таблетки, покрытые пленкой (Biaxin®, XL Filmtab®), которые можно принимать 1 раз в сутки. Целью создания этой формы являлось повышение удобства приема препарата и его переносимости. В нескольких опубликованных ранее обзорах обсуждалось применение стандартной формы кларитромицина в лечении инфекций дыхательных путей [3,7,9]. Целью настоящей работы является подробный анализ клинической фармакологии пролонгированной формы кларитромицина в лечении обострения хронического бронхита (ОХБ), внебольничной пневмонии (ВП) и острого гайморита. Кроме того, обзор включает последние данные о клинической эффективности пролонгированной формы кларитромицина в лечении пациентов со стрептококковым тонзиллитом и фарингитом, хотя препарат и не одобрен для применения по этим показаниям в США. Фармакодинамические характеристики Макролидные антибиотики были выделены из культуры Streptomyces spp., взятой из образцов почвы Филиппинского острова Paray [1,2,6]. Полусинтетический макролид кларитромицин (6-О-метилэритромицин) был разработан в результате химического модифицирования эритромицина, продукта обмена Streptomyces spp. (рис. 1) [3,10]. Кларитромицин синтезируют путем замещения гидроксильной группы эритромицина в положении С6 на метокси-группу. За счет этого, в частности, кларитромицин более активен в отношении нескольких чувствительных к макролидам микроорганизмов, включая Staphylococcus aureus, Helicobacter pylory, Moraxella catarrhalis, и в сочетании с его активным метаболитом 14-гидрокси-кларитромицином - в отношении Haemophilus influenzae [11]. Метилирование гидроксигруппы эритромицина в положении С6 также улучшает кислотную устойчивость, что имеет ряд последствий. Во-первых, кларитромицин лучше и более стабильно всасывается из желудочно-кишечного тракта [12]. Во-вторых, кларитромицин при низких значениях рН не распадается на элементы, ответственные за возникновение значительной части побочных эффектов эритромицина, развивающихся со стороны желудочно-кишечного тракта [11]. И, наконец, большая устойчивость кларитромицина в кислой среде эндосом может повышать активность препарата в отношении внутриклеточных патогенов. Механизм действия Предполагаемый механизм действия и селективность токсичности кларитромицина, как и других макролидов, могут быть объяснены на основании различий в синтезе белка в прокариотических и эукариотических клетках. Макролиды оказывают свое антибактериальное действие путем блокирования синтеза белка на уровне рибосомальной РНК (рРНК). Считается, что они обратимо связываются с 23S рРНК и части 50S [13], содержащей участок, формирующий активный центр пептидилтрансферазы [14]. Угнетение пептидилтрансферазы блокирует перемещение транспортной РНК (тРНК) из области аминокислоты (А) в область полипептида (П). Кроме того, макролиды, содержащие 14 и 16 элементов, также непосредственно связываются с несколькими белками 50S части рибосом, что следует учитывать [13]. Экспериментальные данные указывают и на то, что макролиды ослабляют неспецифическое взаимодействие между рибосомами и пептидил-тРНК, что приводит к их диссоциации [15]. В большинстве случаев макролиды оказывают бактериостатическое действие, однако оно может быть и бактерицидным, что зависит от концентрации препарата, вида микроорганизма, фазы роста бактерий, размеров очага поражения и рН среды [5,8]. По сравнению с прокариотами у эукариот рибосомы больше, состоят из 60S и 40S частей, которые вместе формируют 80S структуру. У эукариот элементу 23S соответствует 28S [14]. Эти эволюционные различия в структуре рибосом объясняют селективность токсичности макролидов. Резистентность Изменения области связывания макролидов с рибосомой в результате действия рибосомальной метилазы, стали первым изученным механизмом резистентности к макролидам [16-19]. Микроорганизмы, резистентные к макролидам посредством данного механизма, также обычно имеют перекрестную резистентность к линкозамидам и стрептограмину В (фенотип MLSB) [12]. Известно, что макролиды, состоящие из 14 и 15 элементов (но не из 16), являются мощными индукторами этого фермента [12]. Более частым механизмом развития резистентности к макролидам является удаление их из клеток в результате действия специальных насосов [5,16]. Почти все штаммы H. influenzae обладают внутренним насосом для удаления макролидов, что частично объясняет более высокие значения концентраций макролидов, действующих на этот микроорганизм, по сравнению с таковыми, действующими на Streptococcus pneumoniae (табл. 1) [20]. Антибактериальная активность in vitro В данном разделе представлены данные об антибактериальной активности in vitro кларитромицина в отношении тех микроорганизмов и инфекций ими вызываемых, для лечения которых одобрен пролонгированный кларитромицин, а именно S. pneumoniae, H. influenzae, H. parainfluenzae, M. catarrhalis, Chlamidia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae. Под активностью in vitro понимают значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК), определенные с применением стандартной методики в агаре или при разведении в бульоне. МИК называют наименьшую концентрацию антибактериального препарата, полностью угнетающую видимый рост патогена после стандартного инкубационного периода (как правило, от 16 до 20 часов) [21,22]. Количество микроорганизмов обычно составляет 104 колоний образующих единиц (КОЕ) на одну точку в агаре и от 105 до 106 КОЕ/мл в бульоне. Важным является то, что сравнение значений МИК in vitro следует проводить только между разными макролидами, имеющими общие свойства [23,24]. Несмотря на структурное сходство между кларитромицином и азитромицином (имеет 15 элементов), они имеют разную бронхолегочную фармакокинетику [25] и воздействуют на Streptococcus spp. и H. influenzae по-разному [26]. Не вызывает сомнений, что активность макролидов in vitro может уступать истинному клиническому потенциалу препаратов, так как они могут оказывать иммуномодулирующее действие у пациентов с поражением дыхательных путей [12,27-31]. Чувствительность микроорганизмов к антибактериальным препаратам имеет временные [32] и географические [33] различия. В этой связи наиболее ценными являются данные, полученные в исследованиях, проведенных с 1996 года [4,34]. Особое внимание уделено исследованиям, проводившимся в соответствии с требованиями Национального Комитета по клиническим лабораторным стандартам (НККЛС) [22]. Большинство патогенов были получены в больницах и вне больниц в Азии, Европе, Северной и Южной Америке в рамках исследований SENTRY и ALEXANDER. Данные о значениях МИК для некоторых микроорганизмов представлены в таблице 1. Слово «чувствительный» означает, что патоген будет угнетен при концентрации препарата, обычно достигаемой в тканях при его приеме. Тем не менее клиническая эффективность не обязательно точно может быть предсказана чувствительностью in vitro. Streptococcus pneumoniae В нескольких исследованиях была оценена чувствительность к кларитромицину хорошо и умеренно чувствительных, а также резистентных к пенициллину S. pneumoniae (табл. 2) [35-37]. Как и эритромицин, кларитромицин обладает высокой активностью против чувствительных к пенициллину S. pneumoniae (МИК9064 мг/л). В отношении практически всех штаммов S. pneumoniae кларитромицин и эритромицин обладают сходной антибактериальной активностью (табл. 2) [33,35,38-40]. Данные, полученные в международных исследованиях, показывают, что чувствительность S. pneumoniae к кларитромицину является низкой в Японии (32%), Китае (26%) и Франции (42%) и высокой в Великобритании (91%), Германии (90%), Бразилии (95%) и США (77%). В то же время комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой (от 64 до 99%), цефтриаксон (от 73 до 99%) и левофлоксацин (от 99 до 100%) обладали большей и более стабильной активностью в различных географических областях [42]. Следует отметить, что в последние годы отмечается резкий рост форм S. pneumoniae, резистентных к действию левофлоксацина (по сравнению с 1998 годом), что было показано в исследовании, проведенном в Гонконге в 2000 году и включавшем 180 образцов. Важно, что частота штаммов S. pneumoniae, резистентных к левофлоксацину, за период менее 2 лет выросла с 5,5 до 13,2%, а среди пенициллин-резистентных форм с 9,2 до 28,4%. Это связывают с появлением левофлоксацин-резистентного штамма Spain23F-1. Грамнегативные бактерии В таблице 3 представлены данные об антибактериальной активности (в форме показателей МИК) кларитромицина и эритромицина в отношении грамотрицательных микроорганизмов, часто вызывающих инфекции дыхательных путей. Haemophilus influenzae Активность кларитромицина в отношении H. influenzae вариабельна (МИК90 от 8 до 16 мг/л), при этом от 61 до 95% микроорганизмов (b-лактамаз-позитивных и -негативных) были чувствительны к данному препарату. Средние значения МИК50 и МИК90 кларитромицина оказались примерно в 2 раза больше, чем у эритромицина, но эти данные могут недооценивать активность кларитромицина у взрослых. Последнее связано с тем, что в отличие от эритромицина печеночный метаболизм кларитромицина приводит к формированию активного метаболита 14-гидрокси-кларитромицина, активность которого в отношении H. influenzae аналогична таковой эритромицина [50,51]. В отношении нескольких штаммов H. influenzae комбинированная ингибирующая активность кларитромицина и 14-гидрокси-кларитромицина была содружественной, а в некоторых случаях и синергичной [52,53]. Haemophilus parainfluenzae Количество данных об активности кларитромицина в отношении H. parainfluenzae в настоящее время ограничено. В исследовании, проведенном в Европе, было показано, что количество изолятов H. parainfluenzae, чувствительных к кларитромицину, аналогично таковому для H. influenzae [49]. В то же время только 61% выделенных H. parainfluenzae были чувствительными к кларитромицину, в то время как 99% были чувствительны к азитромицину. Также высокоактивными оказались амоксициллин (85%), комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой (100%) и фторхинолоны: ципрофлоксацин (99%), левофлоксацин (100%) и грепафлоксацин (100%) [49]. Moraxella catarrhalis По данным исследований, проведенных в Европе и США, практически все штаммы M. catarrhalis продуцируют b-лактамазу [8,35,38,41,54]. В связи с тем, что НККЛС не представил данных о концентрациях антибактериальных препаратов, угнетающих рост M. catarrhalis, в нескольких исследованиях данного микроорганизма применялись показатели, рассчитанные для H. influenzae или для бактерий, хорошо растущих в стандартной среде Мюллера-Хинтона [8,38,41,54]. Существенных отличий между значениями МИК для разных макролидов не выявлено, при этом кларитромицин и эритромицин показали высокую активность (табл. 3). M. catarrhalis также очень чувствительна ко многим b-лактамным препаратам (кроме ампициллина), фторхинолонам и тетрациклинам [8,35,38,41]. Атипичные патогены Кларитромицин одобрен для лечения ВП, вызванной M. pneumoniae и C. pneumoniae, и обладает высокой активностью в отношении обоих возбудителей [55-57]. Также показана высокая активность кларитромицина в отношении Legionella pneumophila [55]. Тем не менее корреляцию между данными, полученными in vitro, и клинической эффективностью еще предстоит подтвердить [58]. Бактерицидное действие НККЛС определяет минимальную бактерицидную концентрацию, как концентрацию препарата, убивающую >99,9% микроорганизмов (то есть снижающую количество КОЕ/мл на 3 порядка) [59]. В целом макролиды оказывают бактерицидное действие на S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis, однако количественные показатели подобного действия варьируют.