Исследование эффективности системной энзимотерапии при рецидивирующих воспалительных заболеваниях дыхательных путей у детей (ретроспективное мультицентровое исследование)

Адамкова E., Балцар Ю., Бартовичова E., Фиалова Ю., Грицова П., Хак Ю., Губкова B., Комаркова M., Крбушек Д., Кучерова M., Маханёва Д., Слонинова Ю., Вокалова И., Врайкова Ю., Гачкайло Д., Гонзикова M., Кнорринг Г.Ю., Воронина Ф.В. Введение Системные протеолитические энзимы (системная энзимотерапия, СЭТ) успешно применяются во многих странах для лечения различных заболеваний благодаря универсальности оказываемых противовоспалительного и иммуномодулирующего эффектов [1]. Как метод, основанный на применении смесей гидролитических энзимов растительного и животного происхождения, воздействующих системно на основные физиологические и патофизиологические процессы в организме, СЭТ оказался эффективным, как самостоятельный метод коррекции ряда патологических состояний и как метод синергического сочетанного воздействия, позволяющий снижать разовые и курсовые дозы базовых лекарственных средств, защищающих организм от неблагоприятного воздействия других медикаментов (антибактериальных препаратов, гормонов и др.). Действие энзимов многообразно: участие в иммунном ответе, в широко представленных реакциях воспаления, в функционировании системы гемостаза, а также в осуществлении фактически всех биохимических реакций в организме [2]. Экспериментально было доказано, что протеиназы, содержащееся в препаратах СЭТ, повышают фагоцитарную и цитотоксическую активность некоторых иммуноцитов (макрофагов, гранулоцитов, NK-клеток, Т-лимфоцитов) [3], регулируют уровень активности и деградации ключевых цитокинов (ФНО-a, IL-1b, IL-2, IL-6, IL-8 и др.) [4]. Ферменты, входящие в состав препаратов СЭТ, ускоряют распад медиаторов воспаления [5-6]; при их применении увеличивается продукция недостающих для адекватного воспалительного ответа цитокинов и происходит снижение, элиминация сверхпродуцируемых цитокинов, что ограничивает их неблагоприятное воздействие [7-8]. Этот эффект достигается путем образования комплексов протеаза-антипротеаза (главным образом с a2-макроглобулином). Эти комплексы способны необратимо связывать нефизиологически высокие количества цитокинов, взаимодействуя с цитокинами и их рецепторами, обеспечивая снижение выраженности локальных и эффекторных реакций, обусловленных системой провоспалительных цитокинов. Протеиназы способны выводить, разрушать, а также тормозить продукцию патогенных иммунных комплексов, как циркулирующих, так и фиксированных в тканях, которые в повышенных концентрациях блокируют функцию фагоцитов [9]. Таким образом, СЭТ обладает иммуннорегулирующим действием. В одной из последних публикаций было показано влияние орально применяемой комбинации бромелаина, трипсина и рутина (Флогэнзим, Mucos Pharma GmbH, Германия) на количество CD4+ субпопуляции лимфоцитов и образование INF-g в пейеровых бляшках [8]. Это подтверждает влияние системной энзимотерапии на самую объемную иммунную ткань в теле человека и является еще одним доказательством иммуномодулирующей активности данного метода. Десятки исследований, в том числе осуществленных в соответствии с требованиями GCP за последнее десятилетие, доказали высокую терапевтическую эффективность и хорошую переносимость препаратов СЭТ [5,10-18], в том числе и у детей. Это явилось поводом для проведения пострегистрационной оценки эффективности СЭТ у детей с рецидивирующими воспалительными заболеваниями дыхательных путей (РВЗДП). Пострегистрационнонное ретроспективное мультицентровое исследование эффективности и безопасности лекарственных препаратов рассматривается как важная часть комплексной оценки лекарств. В свете современных требований пострегистрационная оценка должна включать и сопоставление с альтернативными схемами лечения, применяемыми при данной нозологии [19]. В предлагаемой работе проводилась оценка эффективности СЭТ и так называемых бактериальных иммуномодуляторов, которые достаточно часто применяются у данной группы детей. Клинический эффект бактериальных иммуномодуляторов уже являлся предметом ряда исследований и мета-анализов. Основной целью данного исследования являлось сравнение количества рецидивов воспалительных заболеваний дыхательных путей и курсов антибактериальной терапии в течение 12 месяцев до начала лечения препаратом СЭТ Вобэнзим (Mucos Pharma GmbH, Германия; регистрационный номер в России: П № 011530/01-1999 от 15.04.2005) и в последующие 12 месяцев, начиная с первого дня лечения. Данный полиэнзимный препарат представляет собой сбалансированную смесь ферментов растительного и животного происхождения и содержит в одном драже: панкреатин 100 мг, папаин 60 мг, бромелаин 45 мг, трипсин 24 мг, химотрипсин 1 мг, липаза 10 мг, амилаза 10 мг, рутин 50 мг. Сравнение эффективности комплексного лечения с применением Вобэнзима (группа СЭТ) происходило с результатами сопоставимой группы детей, которым назначались бактериальные иммуномодуляторы (группа БИМ) (Biostim® капсулы, Broncho-Vaxom® капсулы, Luivac® таблетки и Ribomunyl® таблетки или гранулят, индивидуально приготовленная бактериальная вакцина). Пациенты и методы Сбор данных происходил в 14 педиатрических центрах Чехии. Предпосылкой участия в исследовании являлось должное количество пациентов, до настоящего времени лечившихся Вобэнзимом, уровень документации и подписанное разрешение на контроль представленных данных. По критериям, описанным в протоколе исследования, включали пациентов, которые в предшествующий период получали лечение препаратом Вобэнзим, и необходимые данные из их истории болезни. Записи о лечении содержали основные данные анамнеза пациента в соответствии с предметом исследования. Предметом изучения являлись воспаления верхних и нижних дыхательных путей, синуситы, воспаления среднего уха, носовой полости и другие (по МКБ-10). В исследование включались дети в возрасте от 3 до 18 лет с частотой воспалительных заболеваний от 3 до 11 случаев в год до начала исследуемого лечения (группа СЭТ и группа БИМ), которое проводилось в период с 1.01.1996 до 31.03.2002. Минимальное число - 3 случая РВЗДП - было выбрано с целью получения наиболее полной информации об эффективности использования Вобэнзима при данной патологии (сходные данные можно найти и в работах, оценивающих бактериальные иммуномодуляторы) [20]. Сбор данных проводился в первые четыре месяца 2003 года. Следовательно, врачи в исследуемый период, который являлся предметом ретроспективной оценки, принимали решение о лечении только в соответствии с показаниями к применению лекарственных препаратов и по своему усмотрению и опыту, т.е. в условиях обычной клинической практики. В группу СЭТ врачи включали всех пациентов, соответствующих критериям включения. Это были дети, получавшие Вобэнзим впервые. В последние три месяца до лечения дети не должны были получать какую-либо иммуномодулирующую терапию (перорально или инъекционно, в том числе диагностические аллергены или аллергены, предназначенные для десенсибилизации). Применение иммуномодулирующей терапии в течение 12 месяцев после начала лечения Вобэнзимом также исключало участие в исследовании. Выбор пациентов никак не ограничивался ни продолжительностью лечения препаратом Вобэнзим, ни его использованной дозировкой. Проявления повышенной чувствительности к препарату являлись критерием для исключения. В группу БИМ включались дети, которые в определенный период впервые получали бактериальный иммуномодулятор и которые до этого времени не получали никакого другого лечения иммуномодуляторами или СЭТ. Применение другого лечения иммуномодуляторами или СЭТ в течение 12 месяцев после начала лечения БИМ исключало участие в исследовании. Бактериальные иммуномодуляторы назначались по схемам, рекомендованным производителями. Критерием исключения также являлось наличие у ребенка аутоиммунного или онкологического заболевания. При сборе записей о лечении из отдельных медицинских учреждений производился первый контроль правильности заполненных данных монитором исследования. Затем записи обрабатывались независимым субъектом (Центр данных Института клинической и экспериментальной медицины в Праге). Полученные записи о лечении обрабатывались с помощью системы PATS® (Patient Analysis & Tracking System®). В рамках обработки производился следующий контроль качества и правильности данных по критериям исследования. Из 480 заполненных записей контроль прошли 468 (группа СЭТ - 346; группа БИМ - 122). Записи о лечении, соответствующие критериям исследования, были статистически обработаны; рассматривались количество рецидивов в год, количество курсов антибактериальной терапии, возможная госпитализация и другие параметры. Для сравнения результатов в обеих группах использовался критерий Стьюдента t-тест. Для оценки степени изменения исследуемых параметров (число заболеваний и число курсов лечения антибиотиками) в обеих группах использовался «индекс изменения» (I, Iр, Iаб), выражающий в процентах уменьшение (отрицательное значение) или увеличение (положительное значение) соответствующего параметра у данного пациента: I (%) = (I-n после лечения /I-n до лечения) x (-100), где n = количество заболеваний или количество курсов лечения антибиотиками. Вначале рассчитывались «индивидуальные коэффициенты изменения» для отдельных пациентов, и затем по ним были вычислены «средние коэффициенты изменения» для обеих групп. Результаты Основные данные в обеих группах (вес, соотношение полов, примерное число исследуемых заболеваний и связанных с ними курсов антибактериальной терапии в год до начала исследуемого лечения) являлись сопоставимыми. Средний возраст в группе СЭТ составлял 7,99 (±3,65) лет, в группе БИМ 7,16 (±3,64) лет. Распределение пациентов группы СЭТ и БИМ по количеству РВЗДП в течение 12 месяцев до начала лечения составил: пациенты с 3-4 заболеваниями, при которых может возникнуть спорное понятие «рецидивирующее», составляли 35% группы СЭТ и 42% группы БИМ; 5-6 случаев заболеваний в год - 42 и 38% соответственно; от 7 и до 11-23 и 20%. Подгруппы с 5-6 и 7-11 атаками воспалений составляли в сумме 65% группы СЭТ и 58% группы БИМ (Рис. 1). Структура заболеваемости в группах представлена на рисунке 2. В целях последующей оценки мы выделили клинически более серьезные диагнозы, очередность которых по многочисленности в обеих группах была сходной. На первом месте были ларингиты, на втором - бронхиты, далее следовали ангины, синуситы, отиты и пневмония. Общая доля этих диагнозов в год до начала лечения СЭТ или БИМ статистически не различалась (71% в группе СЭТ и 59% в группе БИМ). Остальное составляли риниты, ринофарингиты и другие диагнозы (29% в группе СЭТ и 41% в группе БИМ). Ларингиты в обеих группах чаше всего являлись причиной госпитализации. Исследуемая терапия Системная энзимотерапия Все пациенты соответствовали условию для включения в исследование. Вобэнзим у 299 детей назначался один раз за исследуемый период (1 курс применения), у 47 детей применялся повторно (41 ребенок - 2 курса, 6 детей - 3 курса). Следовательно, всего у 346 детей проводилось 399 курсов лечения Вобэнзимом. При оценке длительности применения препарата большинство пациентов получали СЭТ в течение 12 недель (19,30%) или 24 недель (18,30%). Средняя продолжительность лечения Вобэнзимом составляла 13,6 недель. Препарат применялся в средней дозе 1,199 (±0,56) драже/6 кг/сут., что соответствует рекомендуемой производителем дозировке для детей. Средняя суточная доза препарата Вобэнзим в настоящем исследовании составляла 6,2 (±3,9) драже. Бактериальные иммуномодуляторы В группе БИМ применялись бактериальные иммуномодуляторы: Biostim® капсулы (n=53), Broncho-Vaxom® капсулы (n=28), Luivac® таблетки (n=15), Ribomunyl® таблетки или гранулят (n=28), индивидуально приготовленная бактериальная вакцина (n=2) по схемам, рекомендованным производителем. У 107 пациентов это лечение применялось один раз в течение 12 месяцев, у 15 пациентов курс лечения повторялся дважды. Оценка основных исследуемых параметров: При сравнении средних значений основных исследуемых параметров (заболеваемость и количество курсов антибиотикотерапии) в течение 12 месяцев до начала лечения