Инфликсимаб при псориазе:

европейский взгляд Смирнова Л.М., Кочергин Н.Г. Термины и понятия Попытки дать краткое и в то же время емкое определение псориаза предпринимаются всеми исследователями, но еще ни одному это не удалось сделать в достаточной степени близко к идеальному. Весьма краткое определение псориазу дает A.K. Gupta: «Псориаз – это хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание, вызываемое активацией Т–клеток, приводящей к изменениям в кератиноцитах кожи». Или, например, можно сказать так: псориаз это – распространенный, генетически зависимый, Th1–ассоциированный аутоиммунный дерматоз, клинически проявляющийся шелушащимися папулами, хронически–рецидивирующего течения с частым поражением суставов и возможным вовлечением других органов и систем. Можно предлагать и другие варианты, более или менее лаконичные, в большей степени клинические или иммунологические, но главным остается одно: псориаз – это одна из самых больших проблем дерматологии, это бесконечные страдания больного и бессилие врача, это отсутствие специфического лечения и постоянные поиски новых видов терапии, особенно востребованных при тяжелых и рефрактерных формах псориаза. По данным Американского национального псориатического фонда распределение больных различными формами псориаза по тяжести клинической симптоматики подчиняется т.н. правилу «третей» – две трети больных имеют легкое по тяжести и течению заболевание, а одна треть страдает умеренными и тяжелыми формами. Если общее число больных псориазом в Европе и США сегодня насчитывает около 10 млн. человек, то на долю легких форм приходится таким образом от 6 до 7,5 млн. (3,5 млн. в Европе и 3–4 млн. в США), а тяжелым псориазом страдают более 3 млн. человек (1,6 млн. в Европе и 1,5–2 млн. в США). Среди тяжелых форм псориаза ведущее место занимает артропатический псориаз. При этом с точки зрения ревматологической между самим псориазом и «псориатическим артритом» патогенетическая взаимосвязь еще до конца не выяснена [1] – последний нередко рассматривается как осложнение псориаза. В то время как для дерматолога артропатический псориаз – это одна из разновидностей заболевания (такая же как вульгарный, экссудативный или эритродермический) и разница лишь в наборе симптомов, тяжести их выраженности и соответственно терапевтических подходах. Кроме того, «псориатический артрит» не может рассматриваться в качестве гомогенного заболевания. Он может быть как односторонним моноартритом, так и мутилирующим симметричным полиартритом с вовлечением или без позвоночника и в отличие от ревматоидного артрита прогностически достаточно непредсказуем. До последнего времени не было предложено ни одного эффективного с точки зрения доказательной медицины метода лечения для одновременного воздействия на весь комплекс псориатической болезни, включая артрит. Лишь с развитием биологической терапии, в частности, с появлением инфликсимаба появилась возможность говорить о существовании мощного антипсориатического средства, способного быть одинаково высоко эффективным как в отношении кожных проявлений, так и суставного симптома псориаза (Nusslein H. JEADV, 2005). В результате многочисленных исследований сегодня уже твердо установлено, что ФНО–a играет центральную роль в иммунопатогенезе псориаза. Его уровни повышены и находятся в прямой зависимости от активности псориатического процесса не только в сыворотке крови, но и в очагах поражения кожи и в содержимом элементов при пустулезном псориазе, а также в синовиальной жидкости при артропатическом псориазе. Помимо прямой корреляции активности симптомов псориаза с повышенной концентрацией ФНО–a в коже и сыворотке, установлено также закономерное снижение концентрации этого цитокина в результате эффективной терапии. Главной целью назначения и проведения лечения больных псориазом (особенно тяжелыми формами), бесспорно, пявляется достижение быстрого и выраженного наступления улучшения во всех проявлениях псориатической болезни. Это прежде всего достижение редуцирования индекса PASI более чем на 75% (PASI 75) с полным в итоге очищением кожных покровов от высыпаний. В дальнейшем необходимо обеспечить надежный поддерживающий контроль достигнутой ремиссии. Особому терапевтическому воздействию должны подвергаться именно те симптомы и проявления псориаза, которые в наибольшей степени снижают качество жизни пациентов. Наконец, большое внимание необходимо придавать усилиям по прерыванию циклического характера рецидивирования псориаза [2]. Наилучшим образом достижения этих целей сегодня можно добиться благодаря появлению современных высокотехнологичных биологических препаратов, ведущим представителем которых является инфликсимаб (Ремикейд). В качестве основных критериев выбора биологических препаратов и, в частности, инфликсимаба для проведения терапии у конкретного больного Британская ассоциация дерматологов предлагает следующие: (1) тяжелый псориаз, определяемый по индексу PASI более 10, по площади поражения более 10% всей поверхности тела, качеству жизни по индексу Finlay (DLQI) более 10 и продолжительности заболевания не менее 6 месяцев; (2) рефрактерный к ранее проводимой системной терапии псориаз, по крайней мере, к метотрексату, циклоспорину и ПУВА–терапии [3]. Ремикейд и индекс PASI В ходе ранее проведенных многоцентровых, двойных слепых контролируемых изучений инфликсимаба при псориатическом артрите – IMPACT [4,5] была доказана высокая эффективность Ремикейда непосредственно в отношении симптомов артрита. Одновременно, а в дальнейшем и в специальных исследованиях проводились оценки эффективности препарата и в отношении кожных проявлений псориаза с применением индекса PASI. Так, в результате сравнительных аналитических исследований [6] было показано, что снижение индекса PASI на 75% (PASI 75), как универсальный критерий, соответствующий понятию значительного улучшения и клинической ремиссии, после начальных трех вливаний инфликсимаба в дозе 5 мг/кг имело место у 82% больных. Для сравнения: после ПУВА–терапии и циклоспорина А (5 мг/кг) PASI 75 достигали лишь 70% больных, а после лечения метотрексатом (16 мг/нед.) и этанерсептом (50 мг 2/нед.) эти показатели были 60 и 45% соответственно. Таким образом, стали появляться свидетельства, что биологические препараты могут значительно улучшить терапевтический прогноз, особенно при тяжелом псориазе. Теперь все большее число больных достигают цели полного освобождения от кожных проявлений псориаза и возвращаются к нормальной жизни. Вот лишь некоторые, приводимые здесь и далее, новые данные по эффективности инфликсимаба при псориазе вообще, представленные на 14–м Конгрессе европейской дерматологии и венерологии в 2005 году в Лондоне [7]. Во 2–й фазе Европейского многоцентрового, рандомизированного контролируемого изучения эффективности и безопасности Ремикейда при псориазе (EXPRESS) из 249 больных тяжелым псориазом 88% пациентов, получавших 5 мг/кг инфликсимаба, достигли PASI 75. Этот уровень сохранялся у 70,5% больных на протяжении 50 недель. Переносимость препарата была хорошей и очень хорошей [Griffits C.L.M. JEADV, 2005]. Из 91 больного бляшечным псориазом, получавшего инфликсимаб, на 0, 2, 6 неделях и каждые последующие 8 недель показатель PASI 75 через 22 недели от начала терапии имел место у 90% наблюдаемых пациентов. Через год этот показатель продолжал сохраняться у 45 из 48 прослеженных больных (94%) [Papoutsaki M. et al. JEADV, 2005]. При наблюдении за 378 тяжелыми больными псориазом, получавших начальный курс и поддерживающую терапию инфликсимабом, показатели PASI 75 к 10–ой неделе достигли 80,4%, PASI 90 – 57,1% и PASI 100, т.е. полный регресс всех симптомов псориаза имел место у четверти больных. При этом почти у половины больных показатель ДИКЖ улучшился до максимально возможной нулевой отметки, что означает полное психологическое освобождение пациента от псориаза [Rich P. et al. JEADV, 2005]. По некоторым данным, после начального курса и в ходе поддерживающих вливаний инфликсимаба число больных, достигающих уровня PASI 75, неуклонно нарастает. Так, если на 10 неделе их доля составляла 76%, то к 16 неделе она возросла до 86,5% [Gottlieb A.V. JEADV, 2005]. Как известно, помимо кожи при псориазе часто поражаются ногти в виде псориатической онихии, которая встречается практически у половины больных, причем преимущественно тяжелыми формами псориаза, а терапевтический ответ на системную антипсориатическую терапию со стороны поражения ногтей, как правило, намного слабее и развивается позже по сравнению с ответом со стороны кожных проявлений заболевания. Как оказалось, после стандартной терапии инфликсимабом через 24 недели улучшение индекса NAPSI (индекс тяжести псориатической онихии) составило в среднем по группе 67% [Rich P. et al. JEADV, 2005]. Ремикейд и качество жизни при псориазе Ведущие европейские специалисты в области изучения качества жизни дерматологических больных Lewis V. и Finlay A. проанализировали 62 публикации, посвященные изучению эффективности новых биологических препаратов при псориазе с использованием Дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ). Оказалось, что этанерсепт у 2997 больных улучшал качество жизни на 62%, алефасепт (1510 б–х) – на 69%, эфализумаб (1997 б–х) – на 53%, и все это на 12 неделе терапии. Наибольшей эффективностью обладал инфликсимаб, который уже к 10–й неделе наблюдения приводил у 256 больных тяжелым псориазом к улучшению качества жизни на 76%. В ходе многоцентрового европейского исследования EXPRESS по изучению эффективности и безопасности инфликсимаба Griffits C.E.M. с соавт. изучали влияние начального курса и поддерживающей терапии Ремикейдом у 378 больных тяжелым псориазом на показатели ДИКЖ. До начала терапии средний групповой ДИКЖ составил 12,5; на 10–й и 24 неделях он находился на уровне 10, а к 50–й неделе улучшился до показателя 7,3. При этом почти у половины больных ДИКЖ находился на 0 отметке. Эта динамика показателей достоверно отличалась от таковой в группе плацебо. Еще одно наблюдение о клинической эффективности Ремикейда у 4 больных эритродермическим псориазом приводят Castro L.G.M. с соавт. В ходе трех начальных вливаний препарата в дозе 5 мг/кг уже через неделю от начала терапии у всех пациентов наблюдалось 50% улучшение, а через три недели – полный регресс высыпаний. Спустя 2 месяца после окончания терапии у одного больного началось новое обострение, что потребовало дополнительного вливания Ремикейда. Наш опыт применения Ремикейда В Клинике кожных болезней Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова за последние годы уже накоплен значительный опыт применения Ремикейда при различных формах псориатической болезни. Сегодня под нашим наблюдением находится 31 больной различными формами псориаза: артропатический (15 б–х), вульгарный или бляшечный (11 б–х) и эритродермический (5 б–х). Давность заболевания у наблюдаемых больных колеблется от 5 до 23 лет. Основную массу больных составляют мужчины (26/5). Многие больные до назначения инфликсимаба применяли различные системные виды антипсориатической терапии (метотрексат, плазмаферез, ПУВА, неотигазон и др.), которые в итоге не давали нужного терапевтического эффекта. Такое упорство псориатического процесса и явилось основным показанием для назначения Ремикейда. У других больных заболевание изначально при обращении носило тяжелый островоспалительный характер (эритродермия, выраженный суставной компонент), что и сделало выбор в пользу применения Ремикейда. До назначения препарата больные обследовались на исключение выраженной печеночной патологии, скрытого туберкулеза и других серьезных хронических инфекций. Инфликсимаб применяли по стандартной методике в виде внутривенных вливаний раствора препарата в дозе 5 мг/кг веса пациента в объеме начального курса из трех процедур: на 0–й неделе, на 2–й и на 6–й неделе. Трем пациентам такие курсы были проведены повторно спустя 8, 9 и 11 месяцев после первого курса. У 15 больных в разные сроки после начального курса в качестве поддерживающей терапии применяли метотрексат в дозе 15–20 мг в неделю, что позво